Targeted Anti-Anticoagulants
Kenneth A. Bauer, M.D.
Τέσσερα αντιπηκτικά χορήγησης από το στόμα έχουν εγκριθεί προς χρήση σε πολλές χώρες. Αυτά τα φάρμακα αποτελούν πολύτιμη εναλλακτική σε ασθενείς που χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου λόγω μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής και σε θεραπεία για πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής. Ο μηχανισμός δράσης αυτών των παραγόντων είναι να αναστέλλουν επιλεκτικά είτε τη θρομβίνη ή τον παράγοντα Xa. Το Dabigatran etexilate αναστέλλει τη θρομβίνη, λαμβάνοντας υπόψη ότι η apixaban, edoxaban και η rivaroxaban αναστέλλουν τον παράγοντα Xa. Τα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν πολλά φαρμακολογικά πλεονεκτήματα έναντι των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ λόγω της ταχείας έναρξης δράσης και μικρότερη ημίσειας ζωής που κυμαίνεται σε υγιή άτομα μεταξύ 7 και 14 ώρες. Χορηγούνται σε σταθερές δόσεις σε ενήλικες χωρίς την ανάγκη εργαστηριακής παρακολούθησης, σε σχέση με τη βαρφαρίνη η οποία απαιτεί παρακολούθηση και περιοδικές προσαρμογές της δόσης.
Σε τυχαίες μελέτες τα απευθείας από του στόματος αντιπηκτικά σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, μείωσαν το ποσοστό της μείζονος αιμορραγίας κατά 28% και τα ποσοστά της ενδοκρανιακής και θανατηφόρας αιμορραγίας κατά 50%.
Αν και η αντιπηκτική δράση της βαρφαρίνης μπορεί να αναστραφεί με βιταμίνη Κ, κατεψυγμένο πλάσμα και πολύπλοκα συμπυκνώματα προθρομβίνης, τα μείζονα αιμορραγικά επεισόδια που συμβαίνουν συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο οδηγούν σε μέτρια αποτελέσματα. Περίπου το 10% των ασθενών που
νοσηλεύονται με αιμορραγία από βαρφαρίνη πεθαίνουν μέσα σε 90 ημέρες, ενώ η θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών με ενδοεγκεφαλική αιμορραγία μπορεί να φθάσει ακόμα και το 50% . Η υψηλή θνησιμότητα σε αυτούς τους ασθενείς οφείλεται εν μέρει σε προϋπάρχουσες παθήσεις. Πειραματικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι μη ειδικοί παράγοντες όπως τα συμπλέγματα συμπυκνώματος προθρομβίνης, τα ενεργοποιημένα συμπλέγματα συμπυκνώματος προθρομβίνης, ή οι ανασυνδυασμένοι παράγοντες VIIa μπορεί να μειώσουν την αντιπηκτική δράση της άμεσης χορήγησης αντιπηκτικών από το στόμα σε περιβάλλον εργαστηρίου. Ωστόσο το όφελος βελτίωσης της αιμόστασης σε ασθενείς με αιμορραγία που σχετίζεται με την άμεση λήψη αντιπηκτικών είναι αναπόδεικτο, ενώ εμπεριέχεται κίνδυνος θρόμβωσης. Έτσι, προορίζονται μόνο για ασθενείς με σοβαρή αιμορραγία που δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί με υποστηρικτικά μέτρα.
Με την αυξανόμενη χρήση των άμεσων αντιπηκτικών που λαμβάνονται από το στόμα, θα ήταν επωφελές να έχουμε παράγοντες που μπορούν γρήγορα και πλήρως να εξουδετερώσουν την αντιπηκτική δραστικότητα του φαρμάκου και να αποκαταστήσουν την φυσιολογική αιμόσταση. Ειδικοί παράγοντες έχουν αναπτυχθεί κλινικά και περιλαμβάνουν την andexanet-alpha, μια παραλλαγή του ανασυνδυασμένου παράγοντα Χa, που δεσμεύει ειδικά όλους τους αναστολείς του παράγοντα Xa από το στόμα, αλλά στερείται πηκτικής δράσης.
Υπάρχει επίσης ένας μη ειδικός παράγοντας που έχει αναπτυχθεί κλινικά, ο PER977, ο οποίος συνδέεται άμεσα με τα αντιπηκτικά που λαμβάνονται από το στόμα μέσω ηλεκτροστατικών αλληλεπιδράσεων.
Το Idarucizumab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που δείχνει να έχει ομοιότητες με τον αναστολέα θρομβίνης dabigatran, το οποίο επιλεκτικά και άμεσα εξουδετερώνει την αντιπηκτική δραστηριότητα. Σε πρόσφατη δημοσίευση αναφέρονται τα αποτελέσματα μιας εσωτερικής ανάλυσης δεδομένων από 90 ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν dabigatran και οι οποίοι είτε παρουσίαζαν σοβαρή αιμορραγία ή είχαν ανάγκη επείγουσας χειρουργικής επέμβασης και λάμβαναν idarucizumab ενδοφλέβια. Αυτή η πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης αξιολόγησε την επίδραση μιας δόσης αντισώματος 5-g σε επιλεγμένους ασθενείς που κρίθηκαν από τον θεράποντα κλινικό ιατρό ότι απαιτείται η χορήγηση παράγοντα. Τα κυριότερα αποτελέσματα της μελέτης αφορούσαν φαρμακοδυναμικές εκτιμήσεις της ικανότητας του idarucizumab να εξουδετερώνουν την αντιπηκτική δράση της dabigatran. Σύμφωνα με τα δεδομένα, το αντίδοτο μπορεί αδιαμφισβήτητα να εξουδετερώσει αποτελεσματικά και άμεσα τη δραστηριότητα του dabigatran με ένα ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας.
Φυσιολογική αιμόσταση αναφέρθηκε σε περισσότερο από το 90% των ασθενών. Όμως χωρίς ομάδα ελέγχου, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί το κλινικό όφελος που παρέχεται από τη χορήγηση idarucizumab σε ασθενείς με αιμορραγία και σχετίζεται με dabigatran. Η θνησιμότητα στον πληθυσμό της μελέτης ήταν υψηλή σε ποσοστό 20%. Οι μισοί θάνατοι σημειώθηκαν σε περισσότερες από 96 ώρες μετά τη χορήγηση του αντιδότου και οφείλονταν σε συνυπάρχουσα ασθένεια. Τα μείζονα αιμορραγικά επεισόδια σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά προέρχονται από ανατομικές αλλοιώσεις, και η αντιπηκτική αγωγή μπορεί να οδηγήσει σε ταχεία απώλεια αίματος από αυτές τις περιοχές.
Οι εργαστηριακές μετρήσεις της συγκέντρωσης του dabigatran δεν χρησιμοποιήθηκαν για την καθοδήγηση της θεραπείας. Τα αποτελέσματα μίας εξ αυτών των δοκιμών ανέδειξε ότι ο χρόνος διάλυσης της θρομβίνης, ήταν φυσιολογικός στην έναρξη της μελέτης, σε σχεδόν στο ένα τέταρτο του πληθυσμού. Αυτή η ομάδα των ασθενών είχαν μικρή ή καθόλου κυκλοφορία αντιπηκτικού στο αίμα τους και δεν ήταν αναμενόμενο να επωφεληθούν από τη χορήγηση της darucizumab.
Η ανάπτυξη των αντιδότων που είναι σε θέση να εξουδετερώνουν την δραστικότητα των διαφόρων άμεσων αντιπηκτικών που χορηγούνται από το στόμα άμεσα και πλήρως, είναι μια σημαντική εξέλιξη. Ωστόσο, απαιτούνται πρόσθετες μελέτες ώστε να καθοριστεί σε ποιες περιπτώσεις τα αντίδοτα μπορούν να βελτιώσουν τα κλινικά αποτελέσματα.