Ανδρέας Μελιδώνης, Ευάγγελος Φουστέρης
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ
Η μακροαγειοπαθητική ή καρδιαγγειακή νόσος (ΚΝ) είναι η πλέον ενδιαφέρουσα και σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, καθώς είναι το κύριο αίτιο νοσηρότητας και θνησιμότητας των ατόμων με διαβήτη. Η ΚΝ είναι υπεύθυνη για το 70–75% των θανάτων των διαβητικών ασθενών ενώ οι διάφορες εκφράσεις της (στεφανιαία νόσος (ΣΝ), αγγειακή εγκεφαλική νόσος, περιφερική αγγειοπάθεια) είναι πολύ συχνότερες και σοβαρότερες στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη σε σχέση με άτομα χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Αν και οι εξελίξεις που έχουν επιτευχθεί στην αντιμετώπιση της καρδιαγγειακής νόσου και στις τεχνικές των επαναγγειωτικών επεμβά σεων έχουν μειώσει την καρδιαγγειακή θνησιμότητα σημαντικά στην εποχή μας, εντούτοις κατά το ίδιο χρονικό διάστημα ο ρυθμός καρδιαγγειακής θνησιμότητας στο διαβητικό πληθυσμό έχει παρουσιάσει αύξηση. Αξιόπιστες πληθυσμιακές μελέτες (Framingham Study, Strong Heart Study), δείχνουν σχετικό κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο διπλάσιο για τους διαβητικούς άνδρες και πενταπλάσιο για τις διαβητικές γυναίκες. Οι διαβητικοί ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου παρουσιάζουν διπλάσιο κίνδυνο θνητότητας κατά τη νοσηλεία τους, αλλά και μετά από τη νοσηλεία. Οι διαβητικοί ασθενείς επίσης παρουσιάζουν 5 έως 9 φορές (άνδρες – γυναίκες) μεγαλύτερο κίνδυνο (risk ratio) εγκατάστασης καρδιακής ανεπάρκειας και 3-6 φορές (άνδρες – γυναίκες) μεγαλύτερο κίνδυνο περιφερικής αγγειοπάθειας σύμφωνα κυρίως με δεδομένα της μελέτης Framingham. Η παρου-σία σακχαρώδη διαβήτη στην ηλικία των 50 ετών συνοδεύεται με ένα κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου για την υπόλοιπη ζωή της τάξεως του 57% έως 67% (γυναίκες – άνδρες) με αντίστοιχη μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης κατά 8–10 έτη. Αξίζει ιδιαίτερης επίσης αναφοράς η συχνή παρουσία σιωπηλής ισχαιμίας στα άτομα με διαβήτη, που με κλασσικές μεθόδους (SPECT, κ.λπ.) αλλά και με σύγχρονες απεικονιστικές εξετάσεις υψηλής διακριτικής ικανότητας (stress MRI) μπορούμε σήμερα να τεκμηριώσουμε. Μέχρι και 25% των διαβητικών μπορεί να έχουν στεφανιαία νόσο χωρίς συμπτώματα ή κλινική εικόνα.
Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι σύμφωνα με τα δεδομένα μεγάλων μελετών (UKPDS, NHANES), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη παρουσιάζουν ήδη σε ένα ποσοστό έως 50% από τη στιγμή της διάγνωσης του σακχαρώδη διαβήτη μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές. Φαίνεται ότι το ρολόι του κινδύνου για στεφανιαία νόσο χτυπάει πολύ πριν από την εμφάνιση του διαβήτη (ticking clock hypothesis του S. Haffner) ως αποτέλεσμα, κυρίως, της παρουσίας του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν την κλινική εμφάνιση και διάγνωση του διαβήτη.
Φαίνεται επίσης ότι η συσχέτιση της υπεργλυκαιμίας με την στεφανιαία νόσο και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα είναι ισχυρότερη στους διαβητικούς τύπου 1 συγκριτικά με τους διαβητικούς τύπου 2. Αύξηση κατά 1% της HbA1c αύξησε τον κίνδυνο θνησιμότητας κατά 53% στους διαβητικούς τύπου 1,ενώ μόνο 8% στους διαβητικούς τύπου 2 σε Φινλανδική μελέτη. Στην ίδια μελέτη πάντως δεν διαπιστώθηκε διαφορά στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα μεταξύ των 2 τύπων
διαβήτη, ενδεικτικό του ότι στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σημαντικό ρόλο για την αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακής νόσου διαδραματίζουν και οι άλλοι κλασικοί παράγοντες κινδύνου. Η καρδιακή θνησιμότητα εξάλλου των διαβητικών τύπου 2 είναι τριπλάσια (Hazard Ratio=3,5) συγκριτικά με διαβητικούς τύπου 1 ίδιας μέσης ηλικίας και ίδιας μέσης διάρκειας διαβήτη όπως έδειξε μελέτη παρακολούθησης 23 ετών.
Ισχυρή επίσης φαίνεται να είναι η σχέση της διαταραχής ανοχής γλυκόζης (IGT) με τη στεφανιαία νόσο (μελέτη Funagata). Αμφιλεγόμενα είναι, όμως, τα δεδομένα που αφορούν στη σχέση της διαταραχής γλυκόζης νηστείας (IFG) με την καρδιαγγειακή νόσο: Άλλες μελέτες δεν τεκμηριώνουν σημαντική σχέση (Hoorn μελέτη) ενώ άλλες(Framingham Heart Study) δείχνουν ισχυρή συσχέτιση της IFG με τη καρδιαγγειακή νόσο στις γυναίκες αλλά όχι στους άνδρες. Μετανάλυση του 2010 στο JACC επιβεβαίωσε την σημαντική συσχέτιση του προδιαβήτη (είτε IFG είτε IGT) με την καρδιαγγειακή νόσο.
Ο αυξημένος στεφανιαίος κίνδυνος των διαβητικών δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την αυξημένη συχνότητα συννοσηρότητας υπέρτασης και δυσλιπιδιαμίας. Η μεγάλη μελέτη MRFIT έδειξε ότι οι διαβητικοί ασθενείς σε κάθε επίπεδο οποιουδήποτε από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (αλλά και σε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών), παρουσιάζουν τριπλάσιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Μετανάλυση 102 μελετών έδειξε ότι μετά από προσαρμογή προς όλους τους κοινωνικοοικονομικούς και κλασσικούς παράγοντες κινδύνου, τα άτομα με διαβήτη παρουσιάζουν αναλογία κινδύνου (Hazard Ratio) 2,3 για καρδιαγγειακές επιπλοκές σε σχέση με μη διαβητικούς. Έρευνα σε απόλυτα συγκρίσιμους ως προς τους παράγοντες κινδύνου πληθυσμούς διαβητικών και μη διαβητικών με στεφανιαία νόσο έδειξε, ότιοι διαβητικοί ασθενείς παρουσιάζουν σημαντικά σοβαρότερη στεφανιαία νόσο, δηλαδή νόσο τριών αγγείων. Η ύπαρξη του σακχαρώδη διαβήτη (κυρίως του τύπου 2) με τις συνοδές παθοφυσιολογικές διαταραχές φαίνεται έτσι ότι ευνοεί την ταχεία και πολυεστιακή ανάπτυξη της αθηρωματικής διαδικασίας εκτινάσσοντας υψηλά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Η ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΣΧΕΣΗ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
Φαίνεται ότι η ίδια η υπεργλυκαιμία, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου, διαμέσου διαφόρων παθοφυσιολογικών μηχανισμών ευνοεί και ενισχύει την αθηρωματική διαδικασία στο σακχαρώδη διαβήτη. Αναφέρονται ιδιαίτεροι βιοχημικοί και μοριακοί μηχανισμοί που εξηγούν την επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό τοίχωμα (κύκλος πολυολών, γλυκοζυλίωση πρωτεϊ-
νών, πρωτεϊνική κινάση C, οδός εξοζαμίνης, οξειδωτικό stress) ενώ παράλληλα ο διαβήτης σχετίζεται με υπερπηκτικότητα, αυξημένη φλεγμονή με ιδιαίτερα επηρεασμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία λόγω και της παρουσίας της ινσουλινο αντίστασης.
Η αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών Ο2, το αυξημένο δηλαδή οξειδωτικό stress, φαίνεται ότι είναι η κοινή μοριακή κατάληξη της επίδρα-
σης όλων των παραγόντων κινδύνου και της υπεργλυκαιμίας καθώς και ο βασικός ενοποιητικός διαμεσολαβητικός παράγοντας ευόδωσης
της αθηρωματικής διαδικασίας. Το οξειδωτικό stress είναι αποτέλεσμα, είτε υπερπαραγωγής ελευθέρων ριζών Ο2 στο κυτταρικό επίπεδο, είτε μειωμένης αντιοξειδωτικής άμυνας και επομένως ελλιπούς εκκαθάρισης των ριζών αυτών, ή συνδυασμός και των δύο προαναφερθέντων αιτιών.
Η υπεργλυκαιμία συνδέεται κατά κύριο λόγο με αυξημένη μιτοχονδριακή παραγωγή ελευθέρων ριζών (ROS) με αποτέλεσμα βλάβη στο γενετικό υλικό του κυττάρου.
Η 3-φωσφορική αφυδρογονάση της γλυκεραλδεΰδης (GAPDH: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) είναι ένα από τα βασικά ένζυμα στον καταρράκτη της γλυκόλυσης. Η ριβοζυλίωση της GADPH ως αποτέλεσμα της επίδρασης των ROS στο πυρηνικό DNA και άρα η αναστολή δράσης της έχει ως συνέπεια την άθροιση των προηγούμενων από την δράση του GAPDH μεταβολικών προϊόντων της γλυκόλυσης και εκτροπή του μεταβολισμού της γλυκόζης από τη σειρά της γλυκόλυσης σε άλλες παθοφυσιολογικές οδούς μεταβολισμού της γλυκόζης (εξοζαμίνη, AGEs, κύκλος πολυολών, PKC) που όλες ευοδώ νουν της αθηρωμάτωση. Η θεώρηση αυτή είναι ένας ελκυστικός πιθανός μηχανισμός που συνδέει το οξειδωτικό stress με τις άλλες παθοφυσιολογικές αθηρωματικές οδούς διαμέσου της αναστολής του μεταβολισμού του GAPDH. Η ενδομιτοχονδριακή οξείδωση των ελευθέρων λιπαρών οξέων, που είναι αυξημένα στον διαβήτη λόγω της συνυπάρχουσας ινσουλινοαντίστασης, δημιουργεί τους ίδιους δότες ηλεκτρονίων (NADH και FADH2) με την οξείδωση της γλυκόζης και με τον ίδιο μηχανισμό οδηγεί σε αύξηση των ελευθέρων ριζών Ο2 (ROS). Επομένως και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μέσω του αυξημένου οξειδωτικού stress συμμετέχουν στην διαδικασία της αθηρωμάτωσης.
Πληθώρα επίσης πειραματικών και κλινικών μελετών έχει τεκμηριώσει την σημαντική συσχέτιση όλων των κλασικών παραγόντων κινδύνου με διέγερση φλεγμονωδών παθοφυσιολογικών οδών που ευοδώνουν την αθηρωματική διαδικασία. Το stress του ενδοπλασματικού δικτύου είναι κοινός παθοφυσιολογικός παρονομαστής της ενδοκυττάριας ανάπτυξης και δράσης της φλεγμονώδους διαδικασίας ως αποτέλεσμα της επίδρασης των διαφόρων παραγόντων κινδύνου. Άθροιση μη σωστά δομημένων πρωτεϊνών, υποξία, τοξίνες, ενδοκυττάρια μεταβολικά παράγωγα λιπιδίων, ιώσεις, αυξημένες ανάγκες λειτουργίας δημιουργούν το λεγόμενο “stress” του ενδοπλασμα τικού δικτύου. Σε καταστάσεις “stress” το ενδοπλασματικό δίκτυο ενεργοποιεί ένα σύνθετο σύστημα ανταπόκρισης γνωστό σαν UPR (Unfolded Protein Response).Η δραστηριοποίηση του UPR έχει σαν συνέπεια την διέγερση δυο σημαντικών ενδοκυττάριων παθοφυσιολογικών οδών, του JNK (c – jun amino – terminal kinase) και του IKK – NF – KB. Η διέγερση των 2 αυτών παθοφυσιολογικών οδών (που διεγείρονται επίσης με την επίδραση κυτταροκινών, ελεύθερων λιπαρών οξέων κ.λπ.) έχει ως αποτέλεσμα τη σοβαρή παρεμπόδιση της ενδοκυττάριας δράσης της ινσουλίνης (στο μεταβολικό μονοπάτι της ΡΙ3-κινάσης). Τελικό αποτέλεσμα η δημιουργία ινσουλινοαντίστασης, που όπως είναι γνωστό συνδέεται αναμφισβήτητα με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το stress του ενδοπλασματικού δικτύου οδηγεί επίσης σε αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών, και συνεπώς σε αυξημένο οξειδωτικό stress όλων των κυττάρων. Στο γνωστό λοιπόν ατέρμονα κύκλο οξειδωτικού stress – ινσουλινοαντίσταση – ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, το stress του ενδοπλα σματικού δικτύου κατέχει πλέον σημαντική θέση
Επιπρόσθετα πρέπει να επισημανθούνκαι οι διαταραχές στο μυοκαρδιακό μεταβολισμό και τη μυοκαρδιακή λειτουργία που παρατηρούνται στον διαβήτη. Λόγω της περιφερικής ινσουλινοαντίστασης αυξάνεται η διάθεση και χρησιμοποίηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) από το μυοκάρδιο. Τα FFA αναστέλλουν την ενδοκυττάρια σηματοδότηση της ινσουλίνης στα μυοκαρδιακά κύτταρα, μειώνουν την λειτουργικότητα των μεταφορέων γλυκόζης τύπου 4 (GLUT4) και την οξείδωση της γλυκόζης. Η αυξημένη μυοκαρδιακή χρησιμοποίηση των FFA μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ROS, σε επηρεασμένη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και σε λιποτοξικότητα. Η επιβλαβής δράση των διαταραχών αυτών ενισχύεται και από την ενδομυοκαρ- διακή μικροαγγειαπάθεια λόγω της υπεργλυκαιμίας, όπως επίσης και από την μυοκαρδιακή ίνωση λόγω της μη ενζυματικής γλυκοζυλίωσης των μυοκαρδιακών πρωτεϊνών. Τελικό αποτέλεσμα είναι η ανάπτυξη της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας που οδηγεί στο συνολικά πάσχον μυοκάρδιο. Η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, μια περιοριστικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια ανεξάρτητη της παρουσίας ή μη στεφανιαίας νόσου οδηγεί στην διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και στην διαστολική ή/και συστολική καρδιακή ανεπάρκεια.
Αυτός ο συνδυασμός της διάχυτης εκτεταμένης αθηρωμάτωσης (στεφανιαίων, καρωτιδικών και περιφερικών αγγείων) και της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας οδηγεί στον αυξημένο μακροαγγειοπαθητικό κίνδυνο των διαβητικών ασθενών, και στην αυξημένη και επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση των διαβητικών ασθενών. Ακριβώς, λοιπόν, λόγω αυτής της στενής σχέσης υπεργλυκαιμίας του διαβήτη και στεφανιαίας νόσου, η European Society of Cardiologists σε συνεργασία με την European Association for the Study of Diabetes εξέδωσαν σχετικές κατευθυντήριες οδηγίες τον Αύγουστο του 2013. Στο Σχήμα 2 καταγράφεται ο διαγνωστικός αλγόριθμος προσέγγισης ατόμου με σακχαρώδη διαβήτη ή στεφανιαία νόσο.
ΕΙΝΑΙ ΤΕΛΙΚΑ Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΙΣΟΔΥΝΑΜΟ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ;
Εδώ και πάνω από 15 χρόνια προτάθηκε η άπο ψη ότι ο σακχαρώδης διαβήτης δεν είναι απλά παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο αλλά ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου, δηλαδή οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο στεφανιαίας θνησιμότητας και εμφράγματος μυοκαρδίου με τους μη διαβητικούς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Για την θεώρηση αυτή από το NCEP καταλυτικό ρόλο έπαιξαν τα δεδομένα της μελέτης EAST – WEST του 1998, σύμφωνα με τα οποία η συχνότητα των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου των διαβητικών ήταν παρόμοια με αυτή των μη διαβητικών με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου μετά παρακολούθηση αμφοτέρων των πληθυσμών επί 7 έτη. Έκτοτε αναδύθηκαν πολλά επιμέρους ερωτηματικά, ενώ προβληματισμός αναπτύχθηκε και αναπτύσσεται για τη βασική θεώρηση αυτής της ισοδυναμίας (ισοδυναμία διαβήτη με στεφανιαία νόσο).
Δημοσιεύθηκαν τα τελευταία χρόνια πολλές μελέτες με αμφιλεγόμενα δεδομένα. Μεταανάλυση 12 μελετών το 2007 έδειξε σχετική ισοδυναμία του διαβήτη με την Σ.Ν στις διαβητικές γυναίκες αλλά υπολειπόμενο τον κίνδυνο στους διαβητικούς άνδρες. Σε μετανάλυση του 2009 13 μελετών (38600 άτομα – μέση παρακολούθηση: 13 έτη) φάνηκε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν κατά 43% μικρότερο κίνδυνο Σ.Ν. – Ε.Μ συγκριτικά με τους μη διαβητικούς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Φαίνεται έτσι ότι για την ισοδυναμία του διαβήτη με την στεφανιαία νόσο καθοριστικής σημασίας είναι η συνύπαρξη ή μη παραγόν των κινδύνου. Η μελέτη Strong Heart έδειξε ότι η παρουσία περισσότερων των 5 παραγόντων κινδύνου ή δεικτών κινδύνου στα διαβητικά άτομα επιφέρει αγγειακή επιβάρυνση παρόμοια με αυτή των μη διαβητικών με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Σημαντικός, επίσης, είναι ο ρόλος της ηλικίας. Μεγάλη καναδική πληθυσμιακή μελέτη έδειξε ότι η μετάβαση από τον μέτριο στον υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσουστα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη γίνεται περίπου στα 41 χρόνια για τους άνδρες και στα 48 για τις γυναίκες. Πρόσφατη εξάλλου καλά οργανωμένη μελέτη (British Regional Heart Study) τεκμηρίωσε ότι μόνο ο διαβήτης μακράς διάρκειας (10 – 15 ετών τουλάχιστον) είναι ισοδύναμος στεφανιαίας νόσου. Παρόμοια και ο N. Sattar σε άρθρο του στο έγκυρο περιοδικό Diabetologia το 2013, ανασκοπώντας όλα τα δεδομένα εκτιμά ότι ο διαβήτης είναι ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου 8 – 10 έτη μετά τη διάγνωση του.
Διαμορφώνεται κατ’ αυτόν τον τρόπο τάση μετάβασης από τη γενική αφοριστική θεώρηση της ισοδυναμίας στην ατομική πολυπαραγοντική αξιολόγηση του στεφανιαίου και ευρύτερα του καρδιαγγειακού κινδύνου κάθε ασθενούς με σακχαρώδη διαβήτη. Ευεξήγητο έτσι μοιάζει το γεγονός, ότι στις κατευθυντήριες οδηγίες της ADA από το 2009 και μετά γίνεται πλέον σύσταση για εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου στον κάθε διαβητικό και αξιολόγηση του 10ετούς καρδιαγγειακού κινδύνου βάσει γνωστών score (Framinghamrisk score, HeartScore, UKPDS engine, κ.λπ.). Κατ’ αυτόν τον τρόπο και οι κατευθυντήριες οδηγίες στην πράξη περνούν από την εποχή της ισοδυναμίας στην εποχή της ατομικής αξιολόγησης.
ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΠΡΩΤΟΓΕΝΟΥΣ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
Η πολυπαραγοντική παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου στα άτομα με διαβήτη είναι ευνόητο, ότι απαιτεί πολυπαραγοντική αντιμετώπιση και παρέμβαση για να επιτευχθεί η πρόληψη των καρδιαγγειακών επιπλοκών (Πίνακας 2). Για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας του διαβήτη έχουν πλέον στην εποχή μας διαμορφωθεί διάφορες “σχολές”: Για την ελληνική διαβητολογική εταιρεία (κατευθυντήριες οδηγίες 2013) ο στόχος LDL παραμένει το κάτω από 100 mg/dl εκτός και αν υπάρχει εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος, όπου τότε προτείνεται ο στόχος κάτω από 70 mg/dL. Εάν παρά τη χορήγηση στατίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση δεν επιτυγχάνονται οι ανωτέρω στόχοι, εναλλακτικός θεραπευτικός στόχος είναι η μείωση της LDL περίπου κατά 30-40% από την αρχική της τιμή. Για τον υπολειπόμενο καρδιαγγειακό κίνδυνο προτείνονται τα όρια HDL >40mg/dL (άνδρες) ή >50mg/dL (γυναίκες) και τριγλυκερίδια νηστείας <150 mg/dL. Σε παρόμοιο μήκος κύματος βρίσκονται και οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες του AACE (2015), όπου χωρίζονται οι διαβητικοί ασθενείς σε μετρίου και υψηλού – πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, οπότε προτείνεται αντίστοιχα στόχοςLDL-χοληστερόλης <100 mg/dL και <70 mg/dL.
Η ελληνική εταιρεία αθηροσκλήρωσης (κατευθυντήριες οδηγίες 2014) είναι πιο επιθετική στους στόχους της σε συμφωνία με τις από παλιότερα δημοσιευμένες οδηγίες της ευρωπαϊκής καρδιολογικής εταιρείας (ESC 2011). Σύμφωνα με τις 2 αυτές επιστημονικές εταιρείες, όλοι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και όλοι οι ασθενείς >40 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 θεωρούνται de facto πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου και έχουν στόχο LDL-χοληστερόλης <70 mg/dL.
Στο πλάνο θεώρησης των διαβητικών ασθενών ως πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου βρίσκονται και οι οδηγίες των ACC/AHA (2013) που τις υιοθέτησε πρόσφατα τόσο η ADA (οδηγίες 2015) όσο και το νέο position statement των ADA/EASD (2015). Όπως αναφέρθηκε και παραπάνω, εγκαταλείπεται η λογική της επίτευξης στόχων και προτείνεται η χορήγηση μέτριας ή υψηλής αποτελεσματικότητας στατίνης ανεξαρτήτως επιπέδων λιπιδίων προ θεραπείας σε όλες τις κατηγορίες διαβητικών ασθενών εκτός από αυτούς <40 ετών χωρίς κανέναν παράγοντα κινδύνου. Στο ευαίσθητο ηλικιακό γκρουπ των διαβητικών ασθενών 40-75 ετών προτείνεται η έναρξη στατινοθεραπείας σε όλους ανεξάρτητα της τιμής των λιπιδίων. Επί απουσίας άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου προτείνεται η χορήγηση μέτριας αποτελεσματικότητας στατίνης (atorva10-20mg, rosuva 5-10 mg, simva 20-40mg, prava 40-80mg, lova 40mg, fluva XL 80mg, pitava), ενώ επί παρουσίας παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου προτείνεται η χορήγηση υψηλής αποτελεσματικότητας στατίνης (atorva 40-80mg, rosuva 20-40mg). Επίσης, αναμένεται πώς θα διαμορφωθούν οι επόμενες υπολιπιδαιμικές οδηγίες των ανωτέρω επιστημονικών εταιρειών μετά από την ανακοίνωση των αποτελεσμάτων της μελέτης IMPROVE-IT, όπου φάνηκε επιπρόσθετοκαρδιαγγειακό όφελος από την περεταίρω μείωση της LDL-χοληστερόλης (από το 70 στο 53 mg/dL) στο διαβητικό πληθυσμό από μη στατινούχο παράγοντα (εζετιμίμπη).
Αντιμετώπιση χρήζει και η υπερπηκτικότητα που συνοδεύει την υπεργλυκαιμία (χορήγηση ασπιρίνης σε άνδρες διαβητικούς άνω των 50 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου, και σε γυναίκες διαβητικές άνω των 60 ετών με έναν επίσης παράγοντα κινδύνου). Η χορήγηση ειδικότερα της ασπιρίνης στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης ουσιαστικά προτείνεται σε αυτούς που έχουν μέτριο ή υψηλό κίνδυνο (>10% κατά Framingham risk score) και όχι σε αυτούς με χαμηλό κίνδυνο. Η κατευθυντήρια αυτή οδηγία για την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δια- μορφώθηκε μετά από τα δεδομένα της μεγαλύτερης σχετικής μετανάλυσης 9 προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών (RCTs) σύμφωνα με την οποία το όφελος (NNT) από την χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην πρωτογενή πρόλη- ψη υπολείπεται του κόστους των αιμορραγιών.
Συγκεκριμένα NNT ήταν 120 έναντι NNH=73. Οι διαφορετικές προσεγγίσεις στο στόχο της LDL υπάρχουν και στις κατευθυντήριες οδηγίες όσον αφορά στους στόχους της αντιυπερτασικής θεραπείας στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση. Σύμφωνα με την Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία και τις κατευθυντήριες οδη γίες που εξέδωσε το 2013, ο στόχος της θεραπείας πρέπει να είναι: συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) < 140 mmHg και διαστολική αρτηριακή πίεση (ΔΑΠ) < 80 mmHg (επίπεδο σημαντικότητας Β). Σύμφωνα με την Ελληνική Αντιυπερτασική Εταιρεία (κατευθυντήριες οδηγίες 2008) ο στόχος θεραπείας είναι ΣΑΠ < 130 mmHg & ΔΑΠ < 80 mmHg. Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESH/ESC 2013) ο γενικός στόχος είναι ΣΑΠ/ΔΑΠ < 140/90 mmHg αν και επί υπάρξεως σακχαρώδη διαβήτη προτείνεται ΔΑΠ 80- 85 mmHg εφόσον γίνεται καλά ανεκτή (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ). Στην άλλη πλευρά του Ατλαντικού, τόσο η JNC8 (8η αναθεώρηση των οδηγιών υπέρτασης της Joint National Committee) όσο και οι πρόσφατες οδηγίες της ADA (American Diabetes Association) προτείνουν στόχο θεραπείας ΣΑΠ/ΔΑΠ < 140/90 (επίπεδο σημαντικότητας Α). Για την ADA προτείνεται και ο πιο αυστηρός στόχος ΣΑΠ/ΔΑΠ < 130/80 mmHg εφό- σον μπορεί να επιτευχθεί με ασφάλεια & χωρίς παρενέργειες σε νεότερους ασθενείς (επίπεδο σημαντικότητας για την ΣΑΠ<130: C, για την ΔΑΠ<80: B). Η πληθώρα αυτών των στόχων θεραπείας οφείλεται προφανώς στην έλλειψη τυ- χαιοποιημένων προοπτικών μελετών που με σαφήνεια να δίνουν καρδιαγγειακό όφελος στον ασθενής είτε ακολουθεί το ένα είτε τον άλλο αντιυπερτασικό στόχο. Σημαντικές μελέτες έχουντεκμηριώσει την ευεργετική επίδραση της πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης στην πρωτογενή πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου όπως:
- Η μελέτη Steno–2 (η εντατική πολυπαραγον τική αντιμετώπιση μείωσε στα 8 χρόνια κατά 50% -NNT=8- τα καρδιαγγειακά συμβάματα συγκριτικά με την συμβατική αντιμετώπιση).
- Η μελέτη Sure (σε ασθενείς με διαβήτη και Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια, η πολυπαραγοντική αγωγή μείωσε εντός διετίας κατά 57% τον κίνδυνο θανάτου ή αιμοκάθαρσης).
- Η μελέτη ADVANCE (η συνδυασμένη εντατική γλυκαιμική και αντιϋπερτασική ρύθμιση μείωσε σημαντικά κατά 18% τον κίνδυνο θανατηφόρων συμβαμάτων συγκριτικά με την συμβατική αγωγή). Στο ευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα τηπολυπαραγοντικής παρέμβασης συμβάλλει ιδιαίτερα η λιπιδαιμική ρύθμιση, ακολουθεί η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και έπεται η γλυκαιμική ρύθμιση. Μεγάλες μελέτες θεραπευτικής παρέμβασης, που στον πληθυσμό τους περιείχαν και άτομα με διαβήτη, έδειξαν ιδιαίτερο και σημαντικό όφελος από την ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου. Συγκεκριμένα οι σημαντικές υπολιπιδαιμικές μελέτες 4S, CARE, HPS έδειξαν ότι το ΝΝΤ έτους (δηλαδή ο αριθμός των ατόμων που πρέπει να αντιμετωπισθούν με τους υπολιπιδαιμικούς στόχους της μελέτης για να αποφευχθεί ένας θάνατος ή μια σοβαρή καρδιαγγειακή επιπλοκή) ήταν 42 – 75 άτομα/έτος.
Φαίνεται ότι είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τηνπρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου η καλή γλυκαιμική ρύθμιση να ξεκινά από τα πρώτα χρόνια εμφάνισης του διαβήτη και απαιτεί μεγάλο χρονικό ορίζοντα για να γίνει εμφανές το ευεργετικό της αποτελέσματα. Αυτό έδειξε η μελέτη UKPDS σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς τύπου 2 που η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση συνδέθηκε με σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμά των μετά από 20 χρόνια (10 χρόνια μελέτη παρέμβασης, 10 χρόνια μελέτη παρακολούθησης).
Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και η μελέτη DCCT-EDIC στους διαβητικούς τύπου 1 που στο τέλος της μελέτης παρέμβασης (DCCT) δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών στην εντατικά ρυθμισμένη ομάδα. Στο τέλος όμως της μελέτης παρακο λούθησης EDIC (συνέχεια της μελέτης DCCT) παρατηρήθηκαν σημαντικά οφέλη αναφορικά με τα καρδιαγγειακά συμβάματα στην πρώην εντατική ομάδα ρύθμισης της DCCT. Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν στο έγκυρο Diabetes Care τα αποτελέσματα DCCT-EDIC 30 χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης. Σύμφωνα με αυτά η ομάδα της εντατικής ρύθμισηςτης DCCT παρουσίασε σημαντική μείωση 57% των μείζονων καρδιαγγειακών επιπλοκών (MACE) συγκριτικά με την συμβατική ομάδα της DCCT.
Η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση σε μακροχρόνια πάσχοντες διαβητικούς με εγκαταστημένες μικροαγγειακές και μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές δεν συνδέεται με σημαντικά οφέλη. Σχετικές μεταναλύσεις δείχνουν μόνο ένα ενδεχόμενο όφελος στη μείωση των μη θανατηφόρων στεφανιαίων συμβαμάτων.
Συμπερασματικά, ο διαβήτης με τις λειτουργικές, δομικές και μοριακές δυσλειτουργίες και δια ταραχές που δημιουργεί στην καρδιά και στα αγγεία είναι μια εν εξελίξει καρδιαγγειακή νόσος. Μια νόσος που απαιτεί πολυπαραγοντική προσέγγιση και θεραπευτική παρέμβαση για να μειωθεί ο κίνδυνος των επιπλοκών και των θανατηφόρων συμβαμάτων.
ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ
Ήδη από τα παραπάνω έγινε φανερό, ότι οι προσπάθειες της ιατρικής κοινότητας εστιάζονται στην πλέον αποτελεσματική πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων των διαβητικών ασθενών. Επειδή δε τα οφέλη μόνο από την εντατική αντιϋπεργλυκαιμική και αντιϋπερτασική αγωγή δεν φαίνονται να είναι κρίσιμης σημασίας (ιδιαίτερα στο πλαίσιο της δευτερογενούς πρόληψης), όλες οι προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί στη πολυπαραγοντική, ολιστική παρέμβαση. Στη πρώιμη δηλαδή εντατική αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου και όλων των καταστάσεων που ευνοούν την ανάπτυξη της μακροαγγειοπαθητικής νόσου στους διαβητικούς ασθενείς.
Σε αυτό το πλαίσιο, είναι κρίσιμης σημασίας η αντιμετώπιση της υπερπηκτικής ή προθρομβωτικής κατάστασης που παρατηρείται στο διαβήτη. Την αιμοπεταλιακή δυσλειτουργία και την συνεπαγόμενη αυξημένη θρομβωτικότητα των διαβητικών επιτείνουν και άλλες συνοδές μεταβολικές διαταραχές, όπως είναι η αυξημένη φλεγμονή, η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, η αυξημένη οξειδωτική καταπόνηση κ.λπ. Συμπερασματικά στο διαβήτη η αυξημένη πηκτικότητα, η μειωμένη ινωδόλυση και η διαταραγμένη λειτουργία των αιμοπεταλίων ευνοούν την ανάπτυξη ιδιαίτερα θρομβογόνου περιβάλλοντος.
Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία φαίνεται επομένως να είναι βασική συνιστώσα της πολυπαραγοντικής καρδιαγγειακής πρόληψης στον διαβήτη, αφού θα μειώσει την αυξημένη θρομβωτικότητα, άρα και τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών. Πραγματικά τα δεδομένα των μελετών τουλάχιστον για την δευτερογενή πρόληψη, την πρόληψη δηλαδή νέων καρδιαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς που έχουν ήδη ιστορικό εμφράγματος ή καρδιαγγειακής νόσου συνηγορούν απολύτως στην χρήση μικρής δόσης ασπιρίνης (80 – 160 mg/ημερησίως). Ενδεικτικά η ATT Collaboration μετανάλυση έδειξε σημαντική μείωση 20% των μειζόνων αγγειακών συμβαμάτων στους διαβητικούς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου που λαμβάνουν ασπιρίνη. Για το λόγο αυτό οι μεγάλες επιστημονικές εταιρείες ADA, AACE, IDF συνιστούν χορήγηση ασπιρίνης 75 – 160mg/ημέρα σε όλα τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (επίπεδο κατευθυντήριων οδηγιών Α).
Προβληματισμός υπάρχει για την γενίκευση χορήγησης ασπιρίνης στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Δύο μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες την τελευταία διετία είναι κυρίως υπεύθυνες για αυτόν τον προβληματισμό. Η πρώτη, μια Ιαπωνική μελέτη (η JPAD), έδειξε ότι η χορήγηση ασπιρίνης (80-100mg/ημέρα) στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης (για 4, 5 έτη) συνοδεύθηκε με μη σημαντική μείωση κατά 20% των μειζόνων πρωτογενών καταληκτικών σημείων συγκριτικά με τους μάρτυρες. H μείωση αυτή όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η δεύτερη μελέτη, από τη Σκωτία (η POPADAD) επίσης δεν έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακών επιπλοκών με τη χορήγηση ασπιρίνης στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης. Η πλέον πρόσφατη μεταανάλυση 9 μελετών (102.621 άτομα) έδειξε μείωση 20% των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου στα άτομα που έπαιρναν ασπιρίνη αλλά όχι μείωση των θανάτων, των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και των περιστατικών καρκίνου.
Όμως η ίδια μεταανάλυση (αντίστοιχα και οι προηγούμενες) τεκμηρίωσε αυξημένο κίνδυνο 30% εσωτερικών αιμορραγιών (κυρίως γαστρεντερικών) με τη λήψη ασπιρίνης.
Τα δεδομένα αυτά προκάλεσαν αμφιλεγόμενα και αμφίσημα συμπεράσματα ως προς την αναγκαιότητα χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης. Η Ευρωπαική Καρδιολογική Εταιρεία (ESC) το 2012 δεν συνιστά πλέον χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στο πλαίσιο πρωτογενούς πρόληψης, ούτε καν στα άτομα με σακχαρώδη διαβή τη. Η U. S. Preventive Services Task Force συστή-νει (Guidelines) όλοι οι διαβητικοί άνδρες ηλικίας 45 -79 ετών και οι διαβητικές γυναίκες ηλικίας 55 – 79 ετών να λαμβάνουν μικρή δόση ασπιρίνης στο πλαίσιο της πρωτογενούς πρόληψης (με την προϋπόθεση, ότι το εκτιμώμενοόφελος υπερβαίνει την πιθανή βλάβη αιμορραγιών, άρα στους έχοντες έλκος ή αιμορραγικές διαταραχές απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή). Η ADA εξάλλου από το 2010 συστήνει χορήγηση ασπιρίνης 80- 150mg/ημέρα στους άνδρες ηλικίας > 50 ετών και στις γυναίκες >60 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου.
Ουσιαστικά η ADA στο πλαίσιο της ατομικής αξιολόγησης του καρδιαγγειακού κινδύνου, συστήνει χορήγηση ασπιρίνης πρωτογενώς σε όλους τους διαβητικούς ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου (με κατά Framingham risk score αξιολό- γηση). Στην ίδια κατεύθυνση της εξατομίκευσης στη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στην πρωτογενή πρόληψη είναι και οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της ΕΔΕ (Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία) το 2013.
- Οι διαβητικοί άνδρες >50 ετών και οι διαβητικές γυναίκες >60 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου θα πρέπει να λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακή αγωγή υπό την προϋπό- θεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν κίνδυνο αιμορραγίας από το πεπτικό (Πίνακας 4).
Άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες Η clopidogrel (αναστολέας του αιμοπεταλιακού υποδοχέα P2Y12) έχει δειχθεί –κυρίως στη γνωστή μελέτη CAPRIE – ότι μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Η έλλειψη πολλών συγκριτικών μελετών σε σχέση με την ασπιρίνη, το κόστος, η συχνή παρουσία αντίστασης στην clopidogrel, ο μεταβολισμός της μέσω συστήματος κυτοχρώματος P 450, μέσω του οποίου και πολλοί άλλοι παράγοντες μεταβολίζονται, εμπόδισαν στην ανάδειξη της ως τον κύριο αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα. Πάντως συνιστάται η χορήγηση της όταν υπάρχει αντέν- δειξη ή δυσανεξία στην ασπιρίνη. Επίσης συνιστάται η συγχορήγηση με ασπιρίνη μετά οξύ στεφανιαίο επεισόδιο (ΟΣΕ) και για διάρκεια ενός έτους, όπως επίσης ενδείκνυται απλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή για ένα χρόνο μετά αγγειοπλαστική με τοποθέτηση επικαλυπτόμενου stent(Drugeluting stent) ή για τρεις μήνες μετά τοποθέτηση γυμνού stent.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ
Α. Νοσηλεία οξέων στεφανιαίων επεισοδίων
Η οξεία αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς ασθενείς περιγράφεται εκτενώς στις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία το 2012. Φυσικά προτείνεται η χρήση βιοδεικτών (κατά προτίμηση τροπονίνη) και ΗΚΓ για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Προσοχή δίδεται στις άτυπες εικόνες ΟΕΜ, που μπορεί να έχει ο ασθενής όταν έχει αποκλεισμό αριστερού σκέλους (LBBB), κοιλιακό βηματοδοτικό ρυθμό, μεμονωμένο οπίσθιο ΟΕΜ, ανάσπαση του ST στην aVR ή ασθενείς χωρίς άνοδο του ST αλλά με εμμένοντα ισχαιμικά συμ- πτώματα. Για την αντιμετώπιση του πόνου συστήνεται η χρήση οπιοειδών,χορήγηση οξυγόνου επί δύσπνοιας, υποξαιμίας ή οξείας καρδιακής ανεπάρκειας και ηρεμιστικά για τη μείωση του άγχους του ασθενούς. Παρέμβαση επαναιμάτωσης ενδείκνυται σε όλους τους ασθενείς με συμπτώματα <12 ωρών και εμμένουσα ανάσπαση του ST ή εμφάνιση νέου LBBB. Η πρωτογενής αγγειοπλαστική προτείνεται σε ασθενείς με ΟΕΜ με ανάσπαση του ST, που ανένηψαν μετά από ανακοπή (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ) αλλά και σε αυτούς χωρίς ανάσπαση του ST με ισχυρή υποψία εμφράγματος εν εξελίξει (επίπεδο σημαντικότητας ΙΙaΒ). Δεν συστήνεται στεφανιογραφία ρουτίνας σε πλήρως αποφραγμένη αρτηρία με >24 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων, σε σταθεροποιημένους ασθενείς χωρίς σημεία ισχαιμίας (ασχέτως αν έχει δοθεί θρομβόλυση). Η πρωτογενής αγγειοπλαστική προτιμάται από την θρομβόλυση αν μπορεί να γίνει εντός 120 λεπτών από την άφιξη του περιστατικού στο νοσοκομείο (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ). Επίσης, η πρωτογενής αγγειοπλαστική ενδείκνυται για ασθενείς με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιογενές σοκ, εκτός και αν δεν μπορεί να γίνει στο προβλεπόμενο χρόνο (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ).
Η τοποθέτηση ενδοαγγειακού νάρθηκα συστήνεται έναντι της αγγειοπλαστικής με μπαλόνι μόνο (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ). Αν ο ασθενής δεν έχει αντένδειξη για παρατεταμένη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή τότε προτιμώνται τα drugeluding stents έναντι των baremetal stents (επίπεδο σημαντικότητας IIaA). Κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής και τοποθέτησης του stent προτείνεται η χορήγηση ασπιρίνης (επίπεδο σημαντιδιαβήτη κότητας IB) με αναστολέα της διφωσφονικής αδενοσίνης: πρασουγρέλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ), τικαγρελόλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ) ή κλοπιδογρέλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙC). Στο κείμενο της ESC περιγράφονται αναλυτικά οι δόσεις έναρξης και συντήρησης. Παράλληλα, χορηγείται ενέσιμη αντιπηκτική αγωγή στην πρωτογενή αγγειοπλαστική (επίπεδο σημαντικότητας IC).
Όσον αφορά στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά το PTCA. Συστήνεται η χορήγηση 75-100 mg ασπιρίνης ημερησίως (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ) ή κλοπιδιγρέλης (επί δυσανεξίας/αλλεργίας στην ασπιρίνη) (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ) μετά από ΟΕΜ με ανάσπαση ST. Για τη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή προτιμάται η συγχορήγηση ασπιρίνης με πρασουγρέλη ή ασπιρίνης με τικαγρελόλη έναντι της συγχορήγησης ασπιρίνης με κλοπιδογρέλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ) σε ασθενείς με αγγειοπλαστική και τοποθέτηση stent. Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δίδεται για 12 μήνες με αυστηρό ελάχιστο όριο για τα baremetal stents1 μή-να (επίπεδο σημαντικότητας IC) και για τα drugeluding stents 6 μήνες (επίπεδο σημαντικότητας IIbB) με σχετική γαστροπροστασία, αν απαιτείται. Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή συστήνεται για 12 μήνες και για ασθενείς με ΟΕΜ που δεν τους τοποθετήθηκε stent (επίπεδο σημαντικότητας IIaC). Επί CHA2DS2-VAScScore ≥2 ή μηχανική βαλβίδα προτείνεται επιπροσθέτως η χρήση αντιπηκτικής αγωγής (επίπεδο σημαντικότητας IC) Και τα δύο φύλα αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο όσον αφορά στην αντιμετώπιση τους. Όμως, υψηλό δείκτη υποψίας για ΟΕΜ πρέπει να έχουμε για γυναίκες, διαβητικούς και ηλικιωμένους ασθενείς με ασυνήθη συμπτώματα (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ).
Σημαντικός παράγων κατά την νοσηλεία του ασθενή με ΟΕΜ φαίνεται ότι είναι η γλυκαιμική ρύθμιση. Παρακάτω παρατίθενται μελέτες που προσδιόρισαν τη θεραπευτική πολιτική και τους στόχους για την αντιμετώπιση των νοσηλευόμενων διαβητικών με έμφραγμα μυοκαρδίου.
Η Σουηδική πολυκεντρική, προοπτική μελέτη παρέμβασης DIGAMΙ στόχο είχε να ελέγξει αν η άμεση ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος γλυκόζης και ινσουλίνης, ακολουθούμενη από πολλαπλές δόσεις υποδόριας ινσουλίνης για τρεις μήνες, σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, επηρεάζει τη θνησιμότητα μετά από την παρέλευση ενός έτους. Συμπεριέλαβε 620 ασθενείς με γνωστό διαβήτη και οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα ελέγχου (συμβατική θεραπεία) και σε ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας. Οι ασθενείς της εντατικής παρέμβασης πέρασαν σε εντατικοποιημένο σχήμα υποδόριας ινσουλίνης 4 φορές ημερησίως για 3 μήνες μετά την νοσηλεία και οι δύο ομάδες ασθενών έλαβαν θρομβόλυση, β-αποκλειστές, ασπιρίνη, ηπαρίνη, αγγειοπλαστική κ.λπ., ανάλογα με τις θεραπευτικές επιλογές των ιατρών. Η θνησιμότητα μειώθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας (306 ασθενείς) έναντι της ομάδας που ακολούθησε συμβατική θεραπεία (314 ασθενείς) (18.6% έναντι 26.1%), μείωση δηλαδή της θνησιμότητας κατά 29% στην ομάδα παρέμβασης (p:0.027). Οι ασθενείς δε με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή χωρίς προηγούμενη ινσουλινοθεραπεία παρουσίασαν ακόμη μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας, κατά 52% (8.6% έναντι 18.0%, p: 0.020). Η μελέτη της μακροχρόνιας θνησιμότητας (3.4 έτη) στους ασθενείς αυτούς έδειξε ότι η θνησιμότητα μειώθηκε, επίσης, περισσότερο στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας έναντι της ομάδας που ακολούθησε συμβατική θεραπεία (33% έναντι 44%), δηλαδή παρατηρήθηκε απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 11%. Το συμπέρασμα ήταν ότι μία ζωή σώζεται ανά εννέα θεραπευόμενους ασθενείς (ΝΤΤ=9).
Επομένως, η εντατικοποιημένη θεραπεία σε διαβητικούς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ευνοεί τη μακροχρόνια επιβίωση και η θετική επίδραση της αρχικής εντατικοποιημένης ρύθμισης συνεχίζεται για τουλάχιστον 3.5 έτη μετά. Τα ευνοϊκά αποτελέσματα της DIGAMI Ι αποδόθηκαν σε μια σειρά θετικές συνέπειες της εντατικής νοσοκομειακής γλυκαιμικής ρύθμισης, όπως είναι η βελτίωση της ινωδολυτικής δραστικότητας, η βελτίωση του αρρυθμιολογικού status των ασθενών, η θετική επίδραση της εντατικής ρύθμισης στη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και στη μείωση νέων ισχαιμικών επεισοδίων κατά τη νοσηλεία. Ακολούθησε αργότερα η μελέτη DIGAMI II με σκοπό να εξετάσει τα θετικά αποτελέσματα της DIGAMI I σε βάθος χρόνου. Όμως διακόπηκε πρόωρα αφού μελέτησε συνολικά 1254 ασθενείς και σε καμιά ομάδα δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα. Η μελέτη έδειξε, ότι η εξαρχής χορηγούμενη μακροχρόνια εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία δεν βελτιώνει την επιβίωση σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με έμφραγμα και απέδειξε, ότι η έναρξη θεραπείας με έγχυση ινσουλίνης – γλυκόζης δεν υπερέχει της συμβατικής θεραπείας. Πάντως, αφενός η ρύθμιση του σακχάρου αίματος ήταν καλύτερη από την DIGAMI Ι κατά τη νοσηλεία στο νοσοκομείο και αφετέρου οι τρεις ομάδες της μελέτης είχαν παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο μετά το πέρας της μελέτης. Το συμπέρασμα ήταν ότι η ινσουλίνη perse δεν βελτιώνει την πρόγνωση περισσότερο απ’ ότι οποιοσδήποτε άλλος συνδυασμός υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Η DIGAMI ΙΙ πάντως πιστοποίησε, ότι το επίπεδο σακχάρου αποτελεί ισχυρό ανεξάρτητο δείκτη της μακροχρόνιας θνησιμότητας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και έμφραγμα του μυοκαρδίου με αύξηση της θνησιμότητας κατά 20% για κάθε 54 mg/dl αύξηση της γλυκόζης ή για κάθε αύξηση της HbA1c κατά 2%. Συμπερασματικά από τα δεδομένα της DIGAMI II, προκύπτει ότι η ρύθμιση του σακχάρου, ανεξάρτητα από το είδος της αγωγής, μοιάζει να είναι ο σημαντικός αποφασιστικός ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης θνησιμότητας στα οξέα στεφανιαία επεισόδια.
Στην προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη Leyven φάνηκε, ότι η επίτευξη της αυστηρής γλυκαιμικής ρύθμισης μείωσε τη θνησιμότητα κατά τη διάρκεια νοσηλείας στην καρδιολογική ΜΕΘ μόνο σε όσους παρέμειναν πλέον των 3 ημερών νοσηλευόμενοι. Η νοσηρότητα στην ομάδα παρέμβασης μειώθηκε σημαντικά, με μικρότερη εμφάνιση νεφρικών συμβαμάτων, πρωιμότερη αποδέσμευση από τη μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και πρωιμότερη έξοδο από τη ΜΕΘ και από το νοσοκομείο. Η ινσουλινοθεραπεία στην ομάδα παρέμβασης δεν διαφοροποίησε σημαντικά την ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα. Στην ομάδα των μακρά νοσηλευομένων ασθενών (τουλάχιστον 3 ημέρες στην καρδιολογική ΜΕΘ), η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία εμφάνισε ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα 43.0% (σε σχέση με το 52.5% στην ομάδα συμβατικής θεραπείας) και μείωσε τη νοσηρότητα ακόμη περισσότερο.
Ενδιαφέρουσα συζήτηση γίνεται επίσης για την χρησιμότητα χορήγησης διαλυμάτων γλυκόζης – ινσουλίνης – καλίου (GIK διαλύματα) στη θεραπεία του ΟΕΜ. Θεωρητικά και βάσει μικρών μελετών τα διαλύματα αυτά οδηγούν σε αποφυγή των αρρυθμιών και επιταχύνουν τη διεργασία της επαναφοράς του ST. Όμως η μελέτη CREATE– ECLA δεν έδειξε διαφορές στη θνησιμότητα, στις ανακοπές, στην εμφάνιση νέου εμφράγματος και καρδιακής ανεπάρκειας σε σχέση με την ομάδα που δεν ελάμβανε GIK. Ίσως επειδή η ομάδα του GIK είχε μέση τιμή γλυκόζης νοσηλείας υψηλότερη της ομάδας ελέγχου, γεγονός που αντιρροπούσε την ωφελιμότητα των GIK διαλυμάτων. Πρόσφατη πάντως μετανάλυση 12 μελετών έδειξε ότι η χορήγηση διαλυμάτων GIK στα εμφράγματα μυοκαρδίου συνοδεύεται με σημαντική μείωση κατά 18% της θνησιμότητας στην διάρκεια του 1ου μήνα μετά από το έμφραγμα.
Συγκεντρωτικά, λοιπόν, η αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση του νοσηλευόμενου διαβητικού με ΟΕΜ (140 -180mg%) έχει σαν αποτελεσμα την μείωση της θνησιμότητας, την μείωση των ενδονοσοκομειακών επιπλοκών, την μείωση του χρόνου νοσηλείας. Στην κατεύθυνση επίτευξης αυτού του στόχου πρέπει να δοθεί έμφαση στην αποφυγή υπογλυκαιμικών επεισοδίων, στην αποφυγή βαριάς υπεργλυκαιμίας και διαβητικής κετοξέωσης. Η ενδονοσοκομειακή υπεργλυκαιμία αποτελεί προϊόν stress, απορρύθμισης του διαβήτη ή μπορεί να είναι και ιατρογενής, λόγω χορήγησης φαρμάκων (γλυκοκορτικοειδή, συμπαθομιμητικά). Η διάκριση ανάμεσα στον απορρυθμισμένο διαβήτη και στην υπεργλυκαιμία από stress είναι συχνά αδύνατη ή δεν είναι σαφής κατά την οξεία νόσηση. Σαν υπεργλυκαιμία από stress ορίζεται η υπεργλυκαιμία που προκαλείται από τη νόσο για την οποία νοσηλεύεται ο ασθενής. Μια από τις σημαντικότερες μελέτες που έδωσε σημαντικά στοιχεία για τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς είναι η NICE-SUGAR του 2009. Στη μελέτη αυτή ελέγχθηκε η θνησιμότητα εντός 90 ημερών βαρέως πασχόντων ασθενών (20% περίπου ήταν διαβητικοί) που νοσηλεύονταν σε ΜΕΘ μεταξύ 2 ομάδων: 1η ομάδα εντατικού ελέγχου (3054 άτομα): Στόχος σακχάρου 81–108 mg/dl & 2η ομάδα χαλαρότερου γλυκαιμικού ελέγχου (3050 άτομα): Στόχος σακχάρου ≤180mg/dL. Η πρώτη ομάδα (του εντατικού ελέγχου) εμφάνισε σημαντικά υψηλότερο αριθμό υπογλυκαιμικών επεισοδίων (6.8% vs. 0.5%, p<0.001) και αυξημένη θνησιμότητα εντός των πρώτων 90 ημερών (27.5% vs. 24.9%, p:0.02, OR: 1.02-1.28). Η θνησιμότητα μετά από προσαρμογή σε όλους τους παράγοντες κινδύνου παρέμεινε στατιστικά αυξημένη στην ομάδα του εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου κατά 14% (OR 1.14, CI: 1.01-1.29, p:0.04).
Σύμφωνα, λοιπόν, και με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της ADA (2015) οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη που νοσηλεύονται με οξύ στεφανιαίο επεισόδιο είναι:
- Στόχος στις καρδιολογικές ΜΕΘ: επίπεδα σακχάρου 140mg-180mg%. Για την επίτευξη του στόχου συνιστώνται πρωτόκολλα ενδοφλέβιας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης.
- Στόχος κατά τη διάρκεια νοσηλείας του ΟΕΜ σε θάλαμο της καρδιολογικής κλινικής: επίπεδα σακχάρου νηστείας <140mg% και μεταγευματικά ή τυχαία σάκχαρα νοσηλείας <180mg%. Προτιμώμενη αντιδιαβητική θεραπευτική αγωγή για την επίτευξη των στόχων η ινσουλινοθεραπεία.
Αναφορικά με τη νοσηλεία των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων πρέπει επίσης να επισημανθούν τα εξής:
- Η θρομβόλυση στους διαβητικούς ασθενείς προκαλεί μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας συγκριτικά με αυτήν των μη διαβητικών, όπως έδειξε μετανάλυση 43000 ασθενών.
- Η προσθήκη στη θρομβόλυση αναστολέων GpIIB/IIIA είχε ως αποτέλεσμα διπλάσια μείωση εμφάνισης νέου εμφράγματος και του στεφανιαίου θανάτου στους διαβητικούς συγκριτικά με τους μη διαβητικούς ασθενείς.
- Αναδρομική μελέτη 45.000 διαβητικών ασθενών τεκμηρίωσε ότι οι β-αναστολείς μείωσαν το κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου κατά 23% χωρίς αύξηση των αποδιδόμενων σε αυτούς επιπλοκών. Ανάλογες με τα τεκμήρια αυτά είναι και οι οδηγίες του ESC, EASD.
Β. Επαναγγειωτικές παρεμβάσεις στη στεφανιαία νόσο των διαβητικών ασθενών
Σημαντικός είναι ο ρόλος των επαναγγειωτικών παρεμβάσεων στο πλαίσιο της δευτερογενούς πρόληψης των στεφανιαίων διαβητικών ασθενών. Φαίνεται ότι η αορτοστεφανιαία παράκαμψη (bypass) έχει σαφώς ευνοϊκότερη προοπτική στα στεφανιαία συμβάματα έναντι της αγγειοπλαστικής, όπως έδειξαν τα δεδομένα επταετούς παρακολούθησης της μελέτης BARI, με ανά- λογες και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Παρόμοια είναι και τα δεδομένα που προέκυψαν από την μελέτη BARI – 2D, στην οποία 2.368 διαβητικοί στεφανιαίοι ασθενείς παρακολουθήθηκαν επί 5ετία και μελετήθηκαν οι διαφορές α) στην επιβίωση και β) στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα μεταξύ αυτών που έκαναν αγγειοπλαστική (PCI), αυτών που υπέστησαν αορτοστεφανιαία παράκαμψη και αυτών που ακολούθησαν φαρμακευτική αγωγή. Φάνηκε ότι δεν υπήρχε διαφορά στα καταληκτικά σημεία μεταξύ των δύο ομάδων PCI και φαρμακευτικής αγωγής. Αναφορικά όμως με την ομάδα bypass δείχθηκε ότι σε σχέση, μεν, με την επιβίωση δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές από την ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής (επιβίωση 86,4% vs. 83,6%), σε σχέση όμως με τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα υπήρξε εμφανής υπεροχή στην ευνοϊκή πρόγνωση στην ομάδα bypass (ελεύθεροι συμβαμάτων στην 5ετία, bypass vs. φαρμακευτική αγωγή: 77,6% vs 69% p=0,01). Παρόλα αυτά ιδιαίτερα ελπιδοφόρος φαίνεται ο ορίζοντας των διαδερμικών επαναγγειωτικών παρεμβάσεων και αυτό γιατί στην μελέτη BARI δεν χρησιμοποιήθηκαν stents στις επαναγγειωτικές παρεμβάσεις ούτε αναστολείς των υποδοχέων ΙΙΒ/ ΙΙΙΑ των αιμοπεταλίων. Η νέα εποχή των DES (Drug Eluting Stents), των stents δηλαδή με επικάλυψη με ανοσοκατασταλτικό (sirolimus ή paclitaxel) αφήνει πολλές υποσχέσεις για ακόμα καλύτερα αποτελέσματα στους διαβητικούς.Η Ιατρική Κοινότητα ήταν σε αναμονή των αποτελεσμάτων της μελέτης FREEDOM, που θα αξιολογούσε την αποτελεσματικότητα των DES συγκριτικά με τα παραδοσιακά (Bare) stents και την αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Τα αποτελέσματα όμως της FREEDOM δεν ενθουσίασαν.
Η ομάδα της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης παρουσίασε καλύτερη επιβίωση συγκριτικά με την ομάδα των DES. Επομένως το by-pass εξακολουθεί να είναι η προτιμητέα (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ) επαναγγειωτική παρέμβαση στην πολυαγγειακή στεφανιαία νόσο των διαβητικών ασθενών (Πίνακας 4).
Πάντως εάν η ΣΝ δεν είναι σοβαρή (νόσος ενός ή δύο αγγείων) και τοποθετηθεί stent, θα πρέπει να τοποθετηθεί DES σύμφωνα με τις οδηγίες της ESC 2013 (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ)
Γ. Δευτερογενής πρόληψη στεφανιαίας νόσου
Συνοψίζουμε εδώ τα βασικά μηνύματα από τις κατευθυντήριες οδηγίες των ESC&EASD που εξεδόθησαν το 2013 σχετικά με το σακχαρώδη διαβήτη και την ΚΑΝ. Τα βασικά μηνύματα για τον έλεγχο του σακχαρώδη διαβήτη (τύπου 1 και τύπου 2) συνοψίζονται στον Πίνακα 5, που εν πολλοίς έρχεται σε συμφωνία με τις αντίστοιχες οδηγίες τωνADA&ACC.