Η νεφρική νόσος αποτελεί καθοριστικό παράγοντα θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Πέρα από τα υπογλυκαιμικά και αντιυπερτασικά φάρμακα μόνο εκείνα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) εμφάνιζαν ισχυρή νεφροπροστατευτική δράση σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες.
Σύμφωνα με την πρόσφατη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της δευτερογενούς ανάλυσης της μελέτης EMPA-REG OUTCOME φάνηκε πως η εμπαγλιφλοζίνη (ένας αναστολέας του συμμεταφορέα νατρίου και γλυκόζης υπότυπος 2, SGLT2), ασκεί νεφροπροστατευτική δράση στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Η εκκριτική λειτουργία των νεφρών συνήθως εκφράζεται με τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR).
Η νεφροπροστατευτική δράση των αναστολέων του άξονα RAS σχετίζεται με αγγειοδιαστολή των νεφρικών αρτηριολίων. Δεδομένου ότι η αγγειοδιαστολή του απαγωγού αρτηριολίου είναι μεγαλύτερη από αυτή του προσαγωγού αρτηριολίου, το μεταφόρτιο και η πίεση διήθησης μειώνονται, ιδίως εάν σπειραματική υπερδιήθηση και υπέρταση είναι παρούσες. Επειδή το σύστημα RAS παρουσιάζει έντονη ενεργοποίηση σχεδόν σε όλες τις μορφές της χρόνιας νεφρικού νόσου, οι αναστολείς του άξονα RAS εμφανίζουν νεφροπροστατευτική δράση τόσο στη διαβητική όσο και στη μη διαβητική νεφροπάθεια. Πράγματι, η ισχυρή αναστολή του άξονα RAS μπορεί ακόμη και να προκαλέσει υποχώρηση της μη διαβητικής νεφροπάθειας, ένα αποτέλεσμα, το οποίο δεν είναι εφικτό σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Ο νεφρός σε ένα άτομο με σακχαρώδη διαβήτη διαφέρει συγκριτικά με εκείνον ενός μη διαβητικού ατόμου, διότι η υπεργλυκαιμία αναστέλλει επίμονα την άμεση αγγειοδιασταλτική επίδραση μέσω του μηχανισμού σωληναριοσπειραματικής ανατρoφοδότησης. Αυτή η επίπτωση δεν μπορούσε προηγουμένως να αναχαιτισθεί μέχρι την εμφάνιση των αναστολέων SGLT2.
Οι SGLT2 εκφράζονται εκλεκτικά στο εγγύς σωληνάριο και διευκολύνουν την επαναπρόσληψη της διηθημένης γλυκόζης και του νατρίου σε αναλογία 1:1, και η διαδικασία αυτή διεγείρεται στο μέγιστο βαθμό από τη μαζική διήθηση της γλυκόζης στην υπεργλυκαιμία. Κατά συνέπεια, η υπεργλυκαιμία μειώνει δραστικά τη συγκέντρωση του νατρίου στην οποία εκτίθεται η πυκνή κηλίδα και ως αποτέλεσμα αναστέλλει τη σωληναριοσπειραματική ανατρoφοδότηση, προκαλεί διαστολή του προσαγωγού αρτηριολίου και σπειραματική υπερδιήθηση σε αρκετούς ασθενείς. Η αναστολή της σωληναριοσπειραματικής ανατρoφοδότησης στον διαβήτη εκθέτει επίμονα τον ευαίσθητο φραγμό της σπειραματικής διήθησης σε αυξημένη πίεση διήθησης, η οποία σε έναν ασθενή με ενδοσπειραματική υπέρταση, επάγει την πρόκληση βαροτραύματος των ποδοκυττάρων και απώλεια νεφρώνων.
Ωστόσο, οι αναστολείς SGLT2 είναι ικανοί να αναστείλουν τη μαζική SGLT2-επαγώμενη απορρόφηση της γλυκόζης και του νατρίου στο εγγύς σωληνάριο και ως εκ τούτου να αυξήσουν τη συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου στη πυκνή κηλίδα. Η συγκεκριμένη μεταβολή διεγείρει τη σωληναριοσπειραματική ανατρoφοδότηση, η οποία ομαλοποιεί την πίεση διήθησης και αναχαιτίζει την απώλεια των ποδοκυττάρων και των νεφρώνων. Σε μερικούς ασθενείς, ορισμένοι SGLT2 μπορεί να μειώσουν απότομα και έντονα τον GFR ακόμη και να προκαλέσουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αν και η συγκεκριμένη επίπτωση δεν έχει ακόμη αναφερθεί για την εμπαγλιφλοζίνη. Αποκατάσταση του υπομέγιστου GFR με τη χρήση αναστολέων είτε SGLT2 είτε του άξονα RAS συνοδεύεται από μια μακροχρόνια σταθεροποίηση του GFR, η οποία αποτελεί μια πραγματική νεφροπροστατευτική επίδραση.
Πενήντα χρόνια μετά την αποσαφήνιση της σωληναριοσπειραματικής ανατρoφοδότησης, οι SGLT2 αναστολείς φαίνεται να μπορούν να διορθώσουν την αναστολή της σωληναριοσπειραματικής ανατρoφοδότησης, η οποία υφίσταται στον σακχαρώδη διαβήτη, ένα επίτευγμα που σε συνδυασμό με τους RAS αναστολείς μπορεί να έχει νεφροπροστατευτικές επιδράσεις. Ωστόσο, σε ασθενείς με υπεργλυκαιμία οι επιδράσεις του συνδυασμού SGLT2 και RAS αναμένονται να διευκρινιστούν.
Επιπρόσθετα, οι SGT2 έχουν πολυάριθμους μηχανισμούς δράσης μέσω των οποίων εμφανίζουν τις ευεργετικές τους επιδράσεις στις μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη. Τέλος, οι SGLT2 μέσω της ωσμωτικής διούρησης, ασκούν ευεργετική επίδραση στο σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση, την καρδιακή ανεπάρκεια και τα καρδιαγγειακά συμβάματα.
n engl j med 375;21 November 24, 2016