Δρ. Α. Μελιδώνης
Συντονιστής Διευθυντής Α’ Παθ. Κλινικής & Διαβητολογικού Κέντρου ΓΝΠ «Τζάνειο»
Επιδημιολογικά – Κλινικά Δεδομένα
Η καρδιαγγειακή νόσος (Κ.Ν.) αποτελεί την πλέον ενδιαφέρουσα και σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) καθώς είναι υπεύθυνη για το 60-75% των θανάτων των διαβητικών ασθενών, ενώ η στεφανιαία νόσος (κύρια πτυχή της Κ. Ν.) είναι υπεύθυνη για το 40-60% των θανάτων των ασθενών αυτών.
Από μεγάλη βάση δεδομένων (UK General Practise Database) φαίνεται ότι ο κίνδυνος εμφράγματος μυοκαρδίου (ΕΜ) είναι 2,63 φορές μεγαλύτερος στις γυναίκες και 1,85 φορές μεγαλύτερος στους άνδρες διαβητικούς συγκριτικά με μη διαβητικούς γυναίκες και άνδρες. Ο κίνδυνος θνητότητας νοσηλείας για ΕΜ είναι επίσης σημαντικά αυξημένος στους διαβητικούς (odds ratio 1,14 στα NSTEMI και 1,17 στα STEMI).
Το σάκχαρο εισαγωγής των διαβητικών ασθενών με ΟΕΜ δεν φαίνεται να σχετίζεται με τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα (MACEs) στον πρώτο χρόνο μετά νοσηλείας ενώ σχετίζεται σημαντικά μετα MACEs στους νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς με ΟΕΜ. Την δυσμενέστερη βραχυπρόθεσμη (30 ημερών) έκβαση μετά ΟΕΜ παρουσιάζουν οι νεοδιαγνωσμένοι διαβητικοί με ΕΜ ενώ την δυσμενέστερη μακροχρόνια (ενός έτους) έκβαση μετά ΟΕΜ (MACEs στο 24% των ασθενών) παρουσιάζουν οι ασθενείς με προυπάρχοντα ΣΔ
Η πτωχή πρόγνωση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (ΟΣΣ) οφείλεται σε πλείστα όσα αίτια: Στην επιβαρυμένη εκτεταμένη στεφανιαία αθηρωμάτωση, στην καρδιακή αυτόνομη νευροπάθεια των διαβητικών ασθενών, στην αυξημένη μυοκαρδιακή κατανάλωση ελεύθερων λιπαρών οξέων (αυξημένες απαιτήσεις σε Ο2) στις διαταραχές των αιμοπεταλιών και του πηκτιδολογικού μηχανισμού και στο πάσχον μυοκάρδιο στα πλαίσια της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας.
Διάγνωση-Αντιμετώπιση ΟΕΜ στους διαβητικούς ασθενείς
Η διάγνωση και αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς ασθενείς περιγράφεται εκτενώς στις κατευθυντήριες οδηγίες που εξέδωσε η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία το 2014 και 2015. Φυσικά προτείνεται η χρήση βιοδεικτών (κατά προτίμηση τροπονίνη – Δύο λήψης εντός 3ώρου) και το ΗΚΓ για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Προσοχή δίδεται στις άτυπες εικόνες ΟΕΜ, που μπορεί να έχει ο ασθενής όταν έχει αποκλεισμό αριστερού σκέλους (LBBB), μεμονωμένο οπίσθιο ΟΕΜ, ανάσπαση του ST στην aVR ή ασθενείς χωρίς άνοδο του ST αλλά με εμμένοντα ισχαιμικά συμ- πτώματα. Έτσι τα ΟΣΣ ταξινομούνται σε STEMI, NSTEMI και ασταθή στηθάγχη.
Η πρωτογενής αγγειοπλαστική είναι η επιθυμτή παρέμβαση επαναιμάτωσης στα STEMI των διαβητικών ασθενών εάν μπορεί να πραγματοποιηθεί εντός διώρου από την έναρξη των συμπτωμάτων (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ). Ειδ άλλως η αντιμετώπιση των STEMI περιλαμβάνει θρομβόλυση και εντός 24 ώρου πρωτογενή αγγειοπλαστική διάσωσης.
Στα NSTEMI η πρωτογενής αγγειοπλαστική μπορεί να γίνει εντός 72 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων (ΙΑ).
Η τοποθέτηση ενδοαγγειακού νάρθηκα συστήνεται έναντι της αγγειοπλαστικής με μπαλόνι μόνο (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ). Αν ο ασθενής δεν έχει αντένδειξη για παρατεταμένη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή τότε προτιμώνται τα drugeluding stents έναντι των baremetal stents (επίπεδο σημαντικότητας IIaA). Κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής και τοποθέτησης του stent προτείνεται η χορήγηση ασπιρίνης (επίπεδο σημαντικότητας IB) με αναστολέα της διφωσφονικής αδενοσίνης: πρασουγρέλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ), τικαγρελόλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ) ή κλοπιδογρέλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙC).
Όσον αφορά στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά το PTCA. Συστήνεται η χορήγηση 75-100 mg ασπιρίνης ημερησίως (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ) ή κλοπιδιγρέλης (επί δυσανεξίας/αλλεργίας στην ασπιρίνη) (επίπεδο σημαντικότητας ΙΒ) μετά από ΟΕΜ με ανάσπαση ST. Για τη διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή προτιμάται η συγχορήγηση ασπιρίνης με πρασουγρέλη ή ασπιρίνης με τικαγρελόλη έναντι της συγχορήγησης ασπιρίνης με κλοπιδογρέλη (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ) σε ασθενείς με αγγειοπλαστική και τοποθέτηση stent.
Αναφορικά με την νοσηλεία των ισχαιμικών επεισοδίων των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων πρέπει επίσης να επισημανθούν τα εξής:
- Η θρομβόλυση στους διαβητικούς ασθενείς προκαλεί μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας συγκριτικά με αυτήν των μη διαβητικών, όπως έδειξε μετανάλυση 43000 ασθενών.
- Η προσθήκη στη θρομβόλυση αναστολέων GpIIB/IIIA είχε ως αποτέλεσμα διπλάσια μείωση εμφάνισης νέου εμφράγματος και του στεφανιαίου θανάτου στους διαβητικούς συγκριτικά με τους μη διαβητικούς ασθενείς.
- Αναδρομική μελέτη 45.000 διαβητικών ασθενών τεκμηρίωσε ότι οι β-αναστολείς μείωσαν το κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου κατά 23% χωρίς αύξηση των αποδιδόμενων σε αυτούς επιπλοκών. Ανάλογες με τα τεκμήρια αυτά είναι και οι οδηγίες του ESC, EASD.
Η γλυκαιμική ρύθμιση στη νοσηλεία των ΟΕΜ
Σημαντικός παράγων κατά την νοσηλεία του ασθενή με ΟΕΜ φαίνεται ότι είναι η γλυκαιμική ρύθμιση. Προοπτικές τυχαιοποημένες μελέτες προσδιόρισαν τη θεραπευτική πολιτική και τους στόχους για την αντιμετώπιση των νοσηλευόμενων διαβητικών με έμφραγμα μυοκαρδίου.
Η Σουηδική πολυκεντρική, προοπτική μελέτη παρέμβασης DIGAMΙ στόχο είχε να ελέγξει αν η άμεση ενδοφλέβια έγχυση διαλύματος γλυκόζης και ινσουλίνης, ακολουθούμενη από πολλαπλές δόσεις υποδόριας ινσουλίνης καθημερινά για τρεις μήνες, σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, επηρεάζει τη θνησιμότητα μετά από την παρέλευση ενός έτους. Συμπεριέλαβε 620 ασθενείς με γνωστό ΣΔ και ΟΕΜ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα ελέγχου (συμβατική θεραπεία) και σε ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας. Οι ασθενείς της εντατικής παρέμβασης πέρασαν σε εντατικοποιημένο σχήμα υποδόριας ινσουλίνης 4 φορές ημερησίως για 3 μήνες μετά την νοσηλεία και οι δύο ομάδες ασθενών έλαβαν θρομβόλυση, β-αποκλειστές, ασπιρίνη, ηπαρίνη, αγγειοπλαστική κ.λπ., ανάλογα με τις θεραπευτικές επιλογές των ιατρών. Η θνησιμότητα (ένα έτος μετά το ΟΕΜ) μειώθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας (306 ασθενείς) έναντι της ομάδας που ακολούθησε συμβατική θεραπεία (314 ασθενείς) (18.6% έναντι 26.1%), μείωση δηλαδή της θνησιμότητας κατά 29% στην ομάδα παρέμβασης (p:0.027
Η μελέτη της μακροχρόνιας θνησιμότητας (3.4 έτη) στους ασθενείς αυτούς έδειξε ότι η θνησιμότητα μειώθηκε, επίσης, περισσότερο στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας έναντι της ομάδας που ακολούθησε συμβατική θεραπεία (33% έναντι 44%), δηλαδή παρατηρήθηκε απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 11%. Το συμπέρασμα ήταν ότι μία ζωή σώζεται ανά εννέα θεραπευόμενους ασθενείς (ΝΤΤ=9).
Επομένως, η εντατικοποιημένη θεραπεία σε διαβητικούς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ευνοεί τη μακροχρόνια επιβίωση και η θετική επίδραση της αρχικής εντατικοποιημένης ρύθμισης συνεχίζεται για τουλάχιστον 3.5 έτη μετά. Τα ευνοϊκά αποτελέσματα της DIGAMI Ι αποδόθηκαν σε μια σειρά θετικές συνέπειες της εντατικής νοσοκομειακής γλυκαιμικής ρύθμισης, όπως είναι η βελτίωση της ινωδολυτικής δραστικότητας, η βελτίωση του αρρυθμιολογικού status των ασθενών, η θετική επίδραση της εντατικής ρύθμισης στη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και στη μείωση νέων ισχαιμικών επεισοδίων κατά τη νοσηλεία.
Ενδιαφέρουσα συζήτηση γίνεται επίσης για την χρησιμότητα χορήγησης διαλυμάτων γλυκόζης – ινσουλίνης – καλίου (GIK διαλύματα) στη θεραπεία του ΟΕΜ. Θεωρητικά και βάσει μικρών μελετών τα διαλύματα αυτά οδηγούν σε αποφυγή των αρρυθμιών και επιταχύνουν τη διεργασία της επαναφοράς του ST. Όμως η μελέτη CREATE– ECLA δεν έδειξε διαφορές στη θνησιμότητα, στις ανακοπές, στην εμφάνιση νέου εμφράγματος και καρδιακής ανεπάρκειας σε σχέση με την ομάδα που δεν ελάμβανε GIK.
Σύμφωνα, λοιπόν, και με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της ADA (2016) οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη που νοσηλεύονται με οξύ στεφανιαίο επεισόδιο είναι:
- Στόχος στις καρδιολογικές ΜΕΘ: επίπεδα σακχάρου 140mg-180mg% (Σύσταση Α). Για την επίτευξη του στόχου συνιστώνται πρωτόκολλα ενδοφλέβιας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης.
- Στόχος κατά τη διάρκεια νοσηλείας του ΟΕΜ σε θάλαμο της καρδιολογικής κλινικής: επίπεδα σακχάρου νηστείας <140mg% και μεταγευματικά ή τυχαία σάκχαρα νοσηλείας <180mg%. Προτιμώμενη αντιδιαβητική θεραπευτική αγωγή για την επίτευξη των στόχων η ινσουλινοθεραπεία.
Μετά το έμφραγμα: Η δευτερογενής πρόληψη των στεφανιαίων διαβητικών ασθενών
Σημαντικός είναι ο ρόλος των επαναγγειωτικών παρεμβάσεων στο πλαίσιο της δευτερογενούς πρόληψης των στεφανιαίων διαβητικών ασθενών. Φαίνεται ότι η αορτοστεφανιαία παράκαμψη (CABG) έχει σαφώς ευνοϊκότερη προοπτική στα στεφανιαία συμβάματα έναντι της αγγειοπλαστικής, όπως έδειξαν τα δεδομένα επταετούς παρακολούθησης της μελέτης BARI, με ανά- λογες και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Παρόμοια είναι και τα δεδομένα που προέκυψαν από την μελέτη BARI – 2D, στην οποία 2.368 διαβητικοί στεφανιαίοι ασθενείς παρακολουθήθηκαν επί 5ετία.
Φάνηκε ότι δεν υπήρχε διαφορά στα καταληκτικά σημεία μεταξύ των δύο ομάδων: ομάδα αγγειοπλαστικής (PCI) και ομάδα φαρμακευτικής αγωγής. Αναφορικά όμως με την ομάδα bypass δείχθηκε ότι σε σχέση, μεν, με την επιβίωση δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές από την ομάδα της φαρμακευτικής αγωγής (επιβίωση 86,4% vs. 83,6%), σε σχέση όμως με τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα υπήρξε εμφανής υπεροχή στην ευνοϊκή πρόγνωση στην ομάδα bypass (ελεύθεροι συμβαμάτων στην 5ετία, bypass vs. φαρμακευτική αγωγή: 77,6% vs 69% p=0,01).
Παρόλα αυτά ιδιαίτερα ελπιδοφόρος φαίνεται ο ορίζοντας των διαδερμικών επαναγγειωτικών παρεμβάσεων και αυτό γιατί στην μελέτη BARI δεν χρησιμοποιήθηκαν stents στις επαναγγειωτικές παρεμβάσεις ούτε αναστολείς των υποδοχέων ΙΙΒ/ ΙΙΙΑ των αιμοπεταλίων. Η νέα εποχή των DES (Drug Eluting Stents), των stents δηλαδή με επικάλυψη με ανοσοκατασταλτικό (sirolimus ή paclitaxel) αφήνει πολλές υποσχέσεις για ακόμα καλύτερα αποτελέσματα στους διαβητικούς.
Τα αποτελέσματα όμως της FREEDOM (προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης CABG με DES) δεν ενθουσίασαν. Η ομάδα της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης παρουσίασε καλύτερη επιβίωση συγκριτικά με την ομάδα των DES. Ίσως πάντως το μέλλον να ανήκει στην νέα γενιά DES. (βιοαποροφήσιμα-everolimus eluting stents.) Πρόσφατη μελέτη (TUXEDO) έδειξε πολύ καλύτερα πρωτογενή τελικά σημεία στο έτος με τα νέα stents σε σχέση με τα παλιά. Σήμερα πάντως το by-pass εξακολουθεί να είναι η προτιμητέα (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ) επαναγγειωτική παρέμβαση στην πολυαγγειακή στεφανιαία νόσο των διαβητικών ασθενών (όταν SYNTAX Score > 22).
Πάντως εάν η ΣΝ δεν είναι σοβαρή (νόσος ενός ή δύο αγγείων) και τοποθετηθεί stent, θα πρέπει να τοποθετηθεί DES σύμφωνα με τις οδηγίες της ESC 2013 (επίπεδο σημαντικότητας ΙΑ).
Στα πλαίσια της μεταβολικής δευτερογενούς πρόληψης στους ασθενείς με ΣΔ και ΣΝ από ADA και EASD συνιστάται στόχος αρτηριακής πίεσης < 140/90 mmHg, στόχος LDL <70mg% (και λήψη στατίνης από όλους τους ασθενείς με ΣΔ και ΣΝ) και λήψη μικρής δόσης ασπιρίνης 75-162 mg/ημ.
Αναφορικά με την αντιδιαβητική αγωγή των στεφαινιαίων διαβητικών επισημαίνονται:
– Η λήψη μετφορμίνης είναι επιτρεπτή (έδειξε καρδιαγγειακό ώφελος στην UKPDS.
– Αποφυγή λήψης σουλφονυλουριών λόγω αυξημένου κινδύνου υπογλυκαιμιών. Μόνο η γλυκαζίδη φαίνεται καρδιαγγειακά ουδέτερη σε μελέτες παρατήρησης
– Μετά τις πρόσφατες καρδιαγγειακές μελέτες των αναστολέων DPP-4 (SAVOR, EXAMINE και ιδιαίτερα TECOS) και αγωνιστών GLP-1 (ELIXA) οι ινκρετινικές αγωγές είναι καρδιαγγειακά ασφαλείς και μπορούν να χορηγηθούν.
– Μετά την δημοσίευση της μελέτης EMPAREG ο αναστολέας SGLT- 2 εμπαγλιφλοζίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί (έδειξε στην μελέτη ότι συνδέεται με καρδιαγγειακό ώφελος).
Συμπερασματικά
To κλειδί για τον περιορισμό της στεφανιαίας νοσηρότητας και θνησιμότητας στον σακχαρώδη διαβήτη βρίσκεται
– Στην πρώιμη διάγνωση του ΣΔ και της ΣΝ, στην εγκαιρη αυστηρή ρύθμιση του σακχάρου με καρδιαγγειακά ασφαλή αντιδιαβητική αγωγή , στην αυστηρή μεταβολική ρύθμιση με ενδεχόμενη επαναγγειωτική παρέμβαση στην φάση νοσηλείας Ο.Σ.Σ. , και στην επιθετική αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου στα πλαίσια πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης..
Βιβλιογραφία
1) Malmberg K.. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus DIGAMI study.. BMJ 1997;314:1512-1515.
2) Melidonis A., Stefanidis A. et al. The role of strict metabolic control by insulin infusion on fibrinolytic profile during an acute coronary event in diabetic patients. Clin. Cardiol. 2000;23(3): 160-4.
3) The BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. NEngl J Med 2009; 360:2503-2515.
4) The CREATE-ECLA Trial Group Investigators. Effect of Glucose-Insulin-Potassium Infusion on Mortality in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial InfarctionThe CREATE-ECLA Randomized Controlled Trial. JAMA. 2005;293(4):437-446.
5) Steg PG, James SK et al., ESC guidelines for the management of acute myoacardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation, European Heart Journal (2012) 33, 2569-2619.
6) Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς, Έκδοση ΕΔΕ 2013.
7) Μελιδώνης A, Η συνολική αντιμετώπιση της μακροαγγειοπάθειας στα άτομα με διαβήτη, Σακχ. Διαβήτης 2010: Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής, Εκδόσεις Παρισσιάνος, 2010, 249-285.
8) Μελιδώνης Α, Η στεφανιαία νόσος στο ΣΔ τύπου ΙΙ, Καρδιομεταβολικός κίνδυνος, Εκδόσεις Παρισιάνου, 2007, σελ 535-557.
9) Zinman et al Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015;373:2117-2128
10) Peters SA, Huxley RR, Woodward M. Diabetes as risk factor for incident coronary heart disease in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts including 858,507 individuals and 28,203 coronary events. Diabetologia. 2014;57:1542–51
11) Rousan, T.A., Pappy, R.M., Chen, A.Y. et al Impact of diabetes mellitus on clinical characteristics, management, and in-hospital outcomes in patients with acute myocardial infarction (from the NCDR). Am J Cardiol. 2014;114:1136–1144.
12) Koutsovasilis A, Protopsaltis J, , Melidonis A, et al Comparative performance of three metabolic syndrome definitions in the prediction of acute coronary syndrome. Intern Med. 2009;48(4):179-87.
13) S. Windecker, P. Kolh, F. Alfonso et al 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2014) 35, 2541–2619
14) Roffi M1, Patrono C1, Collet JP, et al 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal (2016) 37, 267–315
15) Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016 Jan 14;37(3):267-315.
16) Diabetes Care in the Hospital. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S99–S104
17) Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med. 2012 Dec 20;367(25):2375-84.
18) U. Kaul, S. Bangalore, A. Seth et al Paclitaxel-Eluting versus Everolimus-Eluting Coronary Stents in Diabetes N Engl J Med 2015; 373:1709-1719