Home / NEWSLETTER / Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος: νεότερα δεδομένα

Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος: νεότερα δεδομένα

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) παρουσιάζει διαρκώς αυξανόμενη επίπτωση παγκοσμίως, προσβάλλοντας το 25-30% του γενικού πληθυσμού και το 70-90% των ασθενών με ΣΔ2 και παχυσαρκία. Από τους ασθενείς με NAFLD περίπου το ένα τρίτο θα αναπτύξει μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (NASH), εκ των οποίων το ένα τρίτο θα εξελιχθεί σε ίνωση/κίρρωση, γνωστός προδιαθεσικός παράγοντας για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ). Στους άντρες, το ΗΚΚ είναι ο καρκίνος που εμφανίζεται με την μεγαλύτερη συχνότητα από όλους τους καρκίνους που οφείλονται σε παχυσαρκία. Η ανάδειξη των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της NAFLD καθώς και των εξελικτικών της σταδίων, αποκτά για τους παραπάνω λόγους ιδιαίτερη σημασία καθώς συντελλεί στην ανάπτυξη χρήσιμων θεραπετικών παρεμβάσεων. Το συμπέρασμα που διεξάγεται από την ανάλυση πολλών μελετών είναι ότι οι μηχανισμοί αυτοί είναι πολυπαραγοντικοί, με κεντρικό ρόλο να παίζει η ινσουλινοαντίσταση. Ως γνωστον, η NAFLD χαρακτηρίζεται από μη φλεγμονώδη στεάτωση δηλ. εναπόθεση τριγλυκεριδίων στο ήπαρ, που μπορεί να εξελιχθεί στην πιο επιθετική της μορφή (NASH) που χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή, και ίνωση.

Όσον αφορά στο πρώτο στάδιο της νόσου που είναι η λιπώδης διήθηση φαίνεται ότι ο πρωταρχικός μηχανισμός είναι η διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της σύνθεσης και του μεταβολισμού των τριγλυκεριδίων που οδηγεί στην εναπόθεση αυτών στα ηπατοκύτταρα. Η διαταραχή της ισορροπίας αυτής ευνοείται σε ασθενείς με ΣΔ2 και παχυσαρκία, όπου η ινσουλινοααντίσταση οδηγεί σε λιπόλυση και αύξηση της πρόσληψης των μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων από το ήπαρ. Όταν η εισροή αυτών των λιπαρών οξέων στο ήπαρ υπερβεί τους αντιρροπιστικούς κυτταρικούς μηχανισμούς, αναπτύσσεται λιποτοξικότητα, που χαρακτηρίζεται από οξειδωτικό στρες, ηπατοκυτταρική βλάβη, κυτταρικό θάνατο, χρόνια φλεγμονή και ίνωση. Στην διαδικασία της ίνωσης παίζουν ρόλο πολλοί και διαφορετικοί παράγοντες. Σε αυτούς περιλαμβάνονται μόρια όπως οι αδιποκίνες, εκ των οποίων η λεπτίνη ευνοεί και η αδιπονεκτίνη αποτρέπει την ίνωση. Το μικροβίωμα του εντέρου, και η βακτηριακή αλλόθεση μπορεί σε καταστάσεις διαταραχής της ισορροπίας παθογόνων και μη βακτηρίων να ευνοήσει την είσοδο μικροοργανισμών από το έντερο στο ήπαρ και την ενεργοποίηση φλεγμονώδους απάντησης κυττάρων του ανοσοποιητικού. Τα χολικά οξέα μπορεί να παίζουν επίσης κάποιο ρόλο μέσω του μεταβολισμού του λίπους και των υδατανθράκων. Τα ποσοστά εμφάνισης NAFLD φαίνεται να μεταβάλλονται ανάλογα με την εθνικότητα, με τους πληθυσμούς λατινικής προέλευσης να έχουν μεγαλύτερη προδιάθεση σε αυτήν. Πρόσφατα αναδείχθηκε ο ρόλος της γενετικής, καθώς η παρουσία συγκεκριμένων γονιδίων (PNPLA3;patatin-like phospholipase 3) μπορεί να ευνοήσει τη διαδικασία της ίνωσης. Κάποια από τα γονίδια αυτά εμπλέκονται και στην εμφάνιση ΗΚΚ. Οι παράγοντες που οδηγουν στην εξέλιξη της NASH σε ΗΚΚ περιλαμβάνουν κυρίως την παρουσία των ίδιων καταστάσεων που ευνοούν τη λιπώδη διήθηση όπως η παχυσαρκία και η ινσουλινοαντίσταση.

Η μελέτη των μοριακών μονοπατιών στην παθοφυσιολογία της NAFLD μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων για την καθυστέρηση στην εξέλιξη της νόσου. Η απαρχή όλων των θεραπευτικών παρεμβάσεων περιλαμβάνει την αλλαγή στις διαιτητικές συνήθειες και την άσκηση. Η απώλεια βάρους κατά 3-5% επιτυγχάνει μείωση της λιπώδους διήθησης και κατά 10% μείωση της νέκρωσης και της φλεγμονής (AGA, AASLD, ACG guidelines). Ως προς τις φαρμακευτικές αγωγές, τα φάρμακα που έχει αποδειχθή ότι μειώνουν τη λιπώδη διήθηση, είναι οι αγωνιστές PPAR και GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ενώ η μετφορμίνη έχει μόνο έμμεση επίδραση μέσω της απώλειας βάρους. Οι υπολιπιδαιμικές αγωγές είναι πολύτιμες τόσο για την λιπώδη διήθηση όσο και για την μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, με τις στατίνες να μπορούν να χρησιμοποιηθούν μέχρι και το στάδιο της αντιρροπούμενης κίρρωσης. Θεραπευτικοί στόχοι που βρίσκονται σε πειραματικά στάδια και είναι αντικείμενο μελετών, περιλαμβάνουν ρυθμιστικά μόρια των υποδοχέων των χολικών οξέων, παράγοντες για την αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας, της ίνωσης και της απόπτωσης. Οι πολύπλοκοι και πολυπαραγοντικοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί της NAFLD/NASH θέτουν την ανάγκη για συνδυασμό των διάφορων θεραπυτικών επιλογών, περισσότερα δεδομένα πάνω στις οποίες αναμένεται να προκύψουν στο μέλλον.

 

Βιβλιογραφία

Arab JP, Arrese M, Trauner M. Recent Insights into the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Annu Rev Pathol. 2018 Jan 24;13:321-350. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043617.

 

Top