Home / ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΗ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ 2017 / Μετά την μετφορμίνη οι αντιδιαβητικές αγωγές του 2ου και 3ου θεραπευτικού βήματος:  Σύγχρονα δεδομένα και νέες θεραπευτικές στρατηγικές

Μετά την μετφορμίνη οι αντιδιαβητικές αγωγές του 2ου και 3ου θεραπευτικού βήματος:  Σύγχρονα δεδομένα και νέες θεραπευτικές στρατηγικές

 

Δρ. Α. Μελιδώνης.

Παθολόγος –Διαβητολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Α’ Παθ/κής Κλινικής & Διαβ/κου Κέντρου, Τζάνειο Νοσοκομείο

 

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔΙΙ αποσκοπεί στην ουσιαστική μείωση ή και αποτροπή των επιπλοκών του διαβήτη.  Ουσιαστικό ρόλο στα πλαίσια της πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης του διαβητικού ασθενούς, διαδραματίζει η επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης, όσο το δυνατόν νωρίτερα στην διαδρομή εξέλιξης του διαβητικού συνδρόμου αλλά και η διατήρηση της ρύθμισης αυτής.

Για την υλοποίηση του θεραπευτικού αυτού στόχου σήμερα διαθέτουμε αξιόπιστες γνωστές κλασσικές αγωγές αλλά και νέα ασφαλή και αποτελεσματικά θεραπευτικά μέσα.  Αυτές τις θεραπευτικές κατηγορίες θα αναλύσουμε και στη συνέχεια θα εξετάσουμε ποιες και πότε συνδυάζονται με την μετφορμίνη (αναμφισβήτητο πρώτο θεραπευτικό βήμα) στα πλαίσια του δεύτερου και τρίτου θεραπευτικού βήματος, με στόχο την επιθυμητή γλυκαιμική ρύθμιση (HbA1c < 7% γενικώς, A1c < 6,5% στους νεοδιαγνωσμένους και 8%<A1c >7% στους χρόνιους διαβητικούς με παρουσία επιπλοκών)

 

Σουλφονυλουρίες

Οι σουλφονυλουρίες είναι ινσουλινοεκκριτικά φάρμακα. Δρουν στο παγκρεατικό β-κύτταρο, αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και κατ’ αυτόν τον τρόπο ελαττώνουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Η δράση στο β-κύτταρο γίνεται μέσω σύνδεσης της σουλφονυλουρίας με τον υποδοχέα σουλφονυλουρίας (SUR 1) με αποτέλεσμα κλείσιμο των διαύλων Ca++, εισροή Ca++ στο β-κύτταρο, σύσπαση μικροκυστιδίων ινσουλίνης, έκκριση ινσουλίνης

Ο SUR 1 έχει δύο τμήματα σύνδεσης, το σουλφονυλουρικό και το βενζαμιδικό. Σύνδεση της σουλφονυλουρίας και με τα δύο τμήματα διασφαλίζει ισχυρή και παρατεταμένη δράση (γλιβενκλαμίδη, γλιμεπιρίδη), ενώ σύνδεση με το ένα τμήμα (συνήθως το σουλφονυλουρικό) πιο χαλαρή δράση (γλικλαζίδη).

Το μέγεθος της ινσουλινοέκκρισης εξαρτάται από την εκκριτική ικανότητα του β-κυττάρου, από την εκκριτική ισχύ της χορηγούμενης σουλφονυλουρίας (ισχυρότερες οι σουλφονυλουρίες α’ γενιάς και η γλιβενκλαμίδη), από την χρονική διάρκεια δράσης της (μακρύτερη δράση από τις νέες σουλφονυλουρίες παρουσιάζει  η γλιβενκλαμίδη και κατά δεύτερο λόγο η γλιμεπιρίδη) και οπωσδήποτε από την χορηγούμενη δόση, αφού η έκκριση ινσουλίνης είναι δοσοεξαρτώμενη (βλ. χαρακτηριστικά των σουλφονυλουριών β’ γενιάς.

Οι σουλφονυλουρίες είναι ιδιαίτερα δραστικές στην αγωγή του συμπτωματικού διαβητικού ασθενούς λόγω της ταχείας έναρξης δράσης τους και τουλάχιστον για κάποιο χρονικό διάστημα, της αποτελεσματικότητάς τους (μειώνουν την HbA1c κατά 1,5% σαν μονοθεραπεία κατά μέσο όρο). Το πρόβλημα στην αγωγή με σουλφονυλουρία έγκειται στον υψηλό ρυθμό ανεπάρκειας και δευτεροπαθούς αστοχίας στην μακρόχρονη δράση, που οφείλεται στην αδυναμία τους να βελτιώσουν την λειτουργία και λειτουργικότητα του β-κυττάρου. Αυτό έχει ως συνέπεια, η διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου με την σουλφονυλουρία να διαρκεί λιγότερο σε σύγκριση με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, όπως οι γλιταζόνες και η μετφορμίνη (όπως έδειξε η μελέτη ADOPT).

Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η υπογλυκαιμία, η οποία συμβαίνει περισσότερο συχνά στα ηλικιωμένα άτομα. Από μελέτες φαίνεται ότι η συχνότητα εμφάνισης ήπιας υπογλυκαιμίας, είναι 2 – 4% και της σοβαρής 0,2 έως 0,4 περιπτώσεις/1000 ανθρωποέτη.

Η μέγιστη υπογλυκαιμική δράση των σουλφονυλουριών επιτυγχάνεται σχεδόν με την μέση ανώτερη συνιστώμενη θεραπευτική δόση και έτσι οι υψηλές δόσεις πρέπει γενικά να αποφεύγονται για να μειωθεί έτσι και ο κίνδυνος των υπογλυκαιμιών.

Άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η αύξηση του σωματικού βάρους (περίπου 2 κιλά).

Παλαιότερα (δεδομένα μελέτης UGDP) οι σουλφονυλουρίες είχαν ενοχοποιηθεί για αυξημένη καρδιαγγειακή θνητότητα. Φαίνεται ότι αυτή η σχέση ίσως αποτελούσε προνόμιο της α’ γενιάς σουλφονυλουριών. Νεότερες μελέτες με χορήγηση σουλφονυλουριών, κυρίως β’ γενιάς δεν έδειξαν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (UKPDS, ADVANCE, ADOPT). Ιδιαίτερα στην ADVANCE, όπου χορηγήθηκε γλικλαζίδη MR δεν υπήρξε ούτε αύξηση θανάτων, ούτε αύξηση εμφραγμάτων στην ομάδα της γλικλαζίδης, ενώ η επίπτωση των υπογλυκαιμιών ήταν μικρή (0,7%) και η αύξηση βάρους επίσης μικρή (0,7kg). Τα ευρήματα αυτά είναι σε αντίθεση με τα ευρήματα της μελέτης ACCORD (η χορηγούμενη εκεί σουλφονυλουρία ήταν η γλιμεπιρίδη ή η γλιβενκλαμίδη) όπου ως γνωστόν υπήρξε αύξηση θανάτων κατά 14% στην ομάδα παρέμβασης, μεγαλύτερη επίπτωση υπογλυκαιμιών (3,1%) και μεγαλύτερη αύξηση βάρους (3,5kg). Σε σχετικά πρόσφατη μετανάλυση  7 μελετών δείχθηκε ότι ο συνδυασμός μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κατά 43% κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Πρόσφατη δανική μελέτη παρατήρησης εθνικού επιπέδου μελετών έδειξε ότι όλες οι σουλφονυλουρίες συνδέονται με σημαντικά αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ιδίως επί συνυπάρχουσας στεφανιαίας νόσου εξαιρουμένης της γλικλαζίδης η οποία είναι και οριακά καρδιοπροστατευτική.  Πιθανόν η ιδιαιτερότητα της γλικλαζίδης (τεκμηριωμένη με κλινικές και πειραματικές μελέτες) να μη δρα στους μυοκαρδιακούς SUR2A υποδοχείς και να μη αναστέλλει το ισχαιμικό preconditioning να συμβάλλει σ’αυτό.

Συμπερασματικά, οι σουλφονυλουρίες αποτελούν μια αποτελεσματική, αξιόπιστη, οικονομική αγωγή. Στα θετικά τους, επίσης, καταγράφεται η μακρόχρονη εμπειρία από την χρησιμοποίησή τους, ενώ στα αρνητικά ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (υπογλυκαιμίες).

 

Μεγλιτινίδες

 

Είναι ινσουλινοεκκριτικά επίσης φάρμακα με ταχύτερη και βραχύτερη όμως ινσουλινοέκκριση συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες.

Έχουν μικρότερο χρόνο ημιζωής και για αυτό το λόγο πρέπει να χορηγούνται σε πιο συχνά μεσοδιαστήματα σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες. Απευθύνονται κυρίως στον έλεγχο των μεταγευματικών υπεργλυκαιμιών.

Είναι δύο οι κύριες μεγλιτινίδες. Η ρεπαγλινίδη και η νατεγλινίδη.

Η ρεπαγλινίδη φαίνεται πιο δραστική σε σύγκριση με τη νατεγλινίδη και οδηγεί σε ελάττωση των επιπέδων A1C κατά 1,5% περίπου. Μπορεί να χορηγηθεί (λόγω μεταβολισμού) και σε χρόνια νεφρική νόσο έως και στάδιο 4.

Ο συνδυασμός μεγλιτινιδών και μετφορμίνης είναι ένας ενδιαφέρον παθοφυσιολογικός συνδυασμός για την αντιμετώπιση της μεταγευματικής (γλινίδες) αλλά και της υπεργλυκαιμίας νηστείας (μετφορμίνη). Γι’ αυτό η ADA και το EASD αποδέχονται την χρήση των γλινιδών αντί των σουλφονυλουριών στο δεύτερο θεραπευτικό βήμα του θεραπευτικού αλγόριθμου.

Βεβαίως, η εμπειρία και τα δεδομένα από την χρήση των γλινιδών είναι μικρότερα συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες, η συμμόρφωση είναι δυσκολότερη (αφού η αγωγή με γλινίδες προϋποθέτει  λήψη γλινίδης πριν κάθε γεύμα, τρεις φορές δηλαδή ημερησίως), ενώ δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες με ισχυρά καταληκτικά καρδιαγγειακά τελικά σημεία από την χρήση γλινιδών.

Αναστολείς α-γλυκοζιδάσης

 

Οι αναστολείς της α-γλυκοζιδάσης επιβραδύνουν την απορρόφηση των πολυσακχαριτών από το εγγύς λεπτό έντερο, ελαττώνοντας με αυτόν τον τρόπο τα μεταγευματικά επίπεδα σακχάρου, χωρίς να προκαλούν υπογλυκαιμία.

Υστερούν σε αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες και την μετφορμίνη καθώς η χορήγησή τους οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της HbA1c κατά 0,5-0,8%.

Δεν προκαλούν αύξηση βάρους, ούτε αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών. Ίσως παρουσιάζουν και πιθανή ευνοϊκή (αγνώστου αιτιολογίας) καρδιαγγειακή επίδραση. Καλά τεκμηριωμένη κλινική μελέτη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ (STOP-NIDDM μελέτη) έδειξε σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και των εμφραγμάτων.

Οι κύριοι περιορισμοί για την ευρεία  χρήση των φαρμάκων αυτών είναι η ανάγκη για συχνή λήψη τους (πριν κάθε γεύμα), που δημιουργεί προβλήματα συμμόρφωσης, και η μειωμένη ανοχή τους που οφείλεται στις συχνές γαστρεντερικές παρενέργειες που παρουσιάζουν  (μετεωρισμός, αέρια, διάρροιες κλπ). Οι γαστρεντερικές παρενέργειες αυξάνονται ιδιαίτερα στον συνδυασμό μετφορμίνης – αναστολέων α-γλυκοζιδάσης Στις κλινικές μελέτες που χορηγήθηκαν αναστολείς της α-γλυκοζιδάσης το 25-40% των ασθενών διέκοψε την θεραπεία εξ’ αιτίας αυτών των παρενεργειών.

 

Θειαζολιδινεδιόνες (TZDs)

 

Οι TZDs ή γλιταζόνες (ροζγλιταζόνη και πιογλιταζόνη) είναι αντιδιαβητικοί παράγοντες  που δρουν αυξάνοντας την ευαισθησία των ιστών στην δράση της ινσουλίνης, γι’ αυτό καλούνται και «ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης».

Η δράση τους επιτυγχάνεται μέσω ενεργοποιήσεως ειδικών πυρηνικών υποδοχέων των PPARγ υποδοχέων. Οι PPARγ είναι ειδικοί πυρηνικοί υποδοχείς που είναι συγχρόνως και μεταγραφικοί παράγοντες που επαναπρογραμματίζουν την γονιδιακή έκφραση όταν ενεργοποιηθούν.  Οι PPARγ εκφράζονται κυρίως στον λιπώδη ιστό και κατά δεύτερο λόγο στους σκελετικούς μύες και το ήπαρ.

Οι TZDs θεωρούνται ισχυροί και εκλεκτικοί αγωνιστές των PPARγ υποδοχέων, με αποτέλεσμα να αυξάνουν την έκφραση μιας σειράς γονιδίων όπως λιποπρωτεϊνική λίπαση, γλυκοκινάση, GLUT-4, PEPCK, FATP κλπ. που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των υδατανθράκων των λιπιδίων.

Η ενεργοποίηση των PPARγ από τους TZDs διαφοροποιεί επίσης τα μεγάλα ινσουλινοάντοχα λιποκύτταρα (της κοιλιακής περιοχής) σε μικρά ινσουλινοευαίσθητα λιποκύτταρα (της υποδόριας περιοχής) που εκκρίνουν σημαντικά μικρότερες ποσότητες ελεύθερων λπαρών οξέων, TNFa και λεπτίνης (που ενοχοποιούνται για την ανάπτυξη ινσουλινοαντίστασης) και παράλληλα μεγαλύτερες ποσότητες αντιπονεκτίνης (που βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη), μειώνοντας την ινσουλινοαντίσταση στο ήπαρ και τους μύες.

Αυτή η ευνοϊκή επίδραση των TZDs στην μείωση της ινσουλινοαντίστασης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης από τα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα, την μείωση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από τα ηπατικά κύτταρα και εμμέσως την βελτίωση της λειτουργίας του β-κυττάρου (λόγω της μείωσης της γλυκο- και λιποτοξικότητας). Σε πειραματικά μοντέλα πάντως, δείχθηκε και άμεση βελτιωτική επίδραση των TZDs στην λειτουργικότητα των β-κυττάρων των πειραματόζωων με μείωση της απόπτωσης και της ίνωσης των νησιδίων.

Αλλά και σε ανθρώπινες κλινικές προοπτικές μελέτες έχει τεκμηριωθεί η ευνοϊκή δράση των TZDs στην λειτουργία των β-κυττάρων συγκριτικά με τις άλλες αντιδιαβητικές αγωγές. Συγκεκριμένα, στην μελέτη ADOPT η ροσιγλιταζόνη σαν μονοθεραπεία, διατήρησε την γλυκαιμική ρύθμιση για σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σύγκριση με την μετφορμίνη ή την γλιβενκλαμίδη.

Οι TZDs σαν μονοθεραπεία, οδηγούν σε ελάττωση της HbA1c κατά 0,5-1,4%, ενώ φαίνεται ότι παρουσιάζουν και άλλες «πλειοτροπικές» δράσεις:

Βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας, ιδιαίτερα η πιογλιταζόνη η οποία φαίνεται πως παρουσιάζει και δράση ευοδωτική των PPARα υποδοχέων, με αποτέλεσμα σαφή υπολιπιδαιμική δράση. Ενδεικτικά, στην μελέτη PROACTIVE , η πιογλιταζόνη μείωσε κατά 12% τα τριγλυκερίδια και αύξησε κατά 19% την HDL.

Μείωση των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης. Στις διάφορες μελέτες φαίνεται μια μείωση κατά 4mm Hg της συστολικής και κατά 2mm Hg της διαστολικής.

Σημαντική δράση σε πολλούς παράγοντες και πτυχές της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας (μείωση NEKB, MCP-1, PAI-1, μικρολευκωματινουρίας κ.λ.π.)

Αυτές οι πλειοτροπικές αντιαθηρωματικές δράσεις των TZDs εξηγούν τις ευνοϊκές επιδράσεις των παραγόντων στα “surrogate” αθηρωματικά καταληκτικά σημεία (όπως πάχος έσω μέσω χιτώνα καρωτίδων – ΙΜΤ – και όγκος αθηρώματος στις στεφανιαίες αρτηρίες – έλεγχος με IVUS –) σε διάφορες μελέτες. Στις τυχαιοποιημένες μελέτες φάνηκε μείωση του ΙΜΤ με χορήγηση TZD συγκριτικά με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (CHICAGO μελέτη) καθώς και σημαντική μείωση του όγκου του αθηρώματος με χορήγηση πιογλιταζόνης ή ροσιγλιταζόνης (μελέτες PERISCOPE και APPROACH).

Όμως, στις προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες με ισχυρά καταληκτικά καρδιαγγειακά τελικά σημεία (θάνατος, έμφραγμα, ΑΕΕ κλπ) υπήρξαν διφορούμενα αποτελέσματα σχετικά με την καρδιαγγειακή αποτελεσματικότητα των γλιταζονών.

Γνωστή μεταανάλυση του S. Nissen που δημοσιεύθηκε το 2007 έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος (O.R = 1,43 p<0,03) και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου (O.R = 1,64 p = 0,06) με την χορήγηση ροσγλιταζόνης. Άλλες μελέτες έκτοτε, ή και μετααναλύσεις, δεν έδειξαν συσχέτιση της ροσγλιταζόνης με αυξημένο κίνδυνο θανάτου, έδειξαν όμως οι περισσότερες τάση θετικής συσχέτισης με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος,

Πρόσφατα, δημοσιεύθηκε η ανάλυση (από ανεξάρτητη επτιροπή του FDA) των δεδομένων της μελέτης RECORD της μοναδικής προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης που σχεδιάσθηκε με αποκλειστικό σκοπό την εκτίμηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων από τη χορήγηση ροσγλιταζόνης προστιθέμενη σε μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία σε σχέση με τον συνδυασμό μετφορμινης και σουλφονυλουρίας. Τυχαιοποιήθηκαν 4500 διαβητικοί τύπου ΙΙ και παρακολουθήθηκαν για 5 χρόνια. Η ομάδα της ροσγλιταζόνης δεν παρουσίαζε μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας (HR=0,99), ούτε κινδύνου ΑΕΕ (HR=0,72), μόνο μικρή μη σημαντική τάση αύξησης κινδύνου μη θανατηφόρων εμφραγμάτων μυοκαρδίου (HR=1,14 p=0,47). Τα δεδομένα της RECORD ωθήσαν το FDA σε αναθεώρηση αυτών των αρνητικών για την ροσγλιταζόνη οδηγιών τους.

Τα δεδομένα σχετικά με την πιογλιταζόνη φαίνονται διαφορετικά. Η καλά τεκμηριωμένη, προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη PROACTIVE έδειξε μη σημαντική μείωση στον πρωτεύον καταληκτικό σημείο στην ομάδα της πιογλιταζόνης (H.R=0,90 p<0,095), σημαντική όμως διαφορά στο κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος, έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ) Η ομάδα της πιογλιταζόνης παρουσίασε σημαντική μείωση κατά 16% (p<0,02) του τελικού αυτού σημείου. Μεταανάλυση επίσης 29 μελετών μικρής και μεγάλης διάρκειας (4 μήνες έως 3,5 χρόνια) έδειξε ότι η πιογλιταζόνη μείωνε σημαντικά κατά 18% (p=0,005) τον κίνδυνο εμφάνισης θανάτου, εμφράγματος μυοκαρδίου και ΑΕΕ. Φαίνεται, έτσι, ότι η πιογλιταζόνη όχι μόνο δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά υπάρχουν ισχυρά δεδομένα ότι συμβάλλει στην μείωσή του. Αυτή η ιδιαίτερη  (σχετικά με την ροσγλιταζόνη) δράση της πιογλιταζόνης αποδίδεται κυρίως στην ευνοϊκή υπολιπιδαιμική δράση της.

Εντυπωσιακά δεδομένα για την ευεργετική επίδραση της πιογλιταζόνης στη δευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕ προέκυψαν από την μελέτη IRIS.  Στη μελέτη αυτοί οι ασθενείς, μη διαβητικοί (αλλά με ινσουλινοαντίσταση), που μετά ΑΕΕ έλαβαν πιογλιταζόνη και παρακολουθήθηκαν για 4,8 ετή παρουσίασαν κατά 24% μειωμένο κίνδυνο επανεμφάνισης ΑΕΕ ή ΟΕΜ.   Μετανάλυση 3 μελετών δευτερογενούς πρόληψης των ΑΕΕ με πιογλιταζόνη έδειξε σημαντική μείωση κατά 32% του κινδύνου επανεμφάνισης ΑΕΕ.

Και οι δύο γλιταζόνες πάντως παρουσιάζουν σαν παρενέργεια τον αναμφισβήτητα αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας (περίπου διπλάσιος). Η καρδιακή ανεπάρκεια των TZDs προκύπτει σαν αποτέλεσμα υπερφόρτωσης υγρών, διαστολής του εξωκυττάριου όγκου. Δεν προκύπτει από τις μελέτες, τοξική βλάβη των TZDs στο μυοκάρδιο και εξ’ αυτής της βλάβης ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Το οίδημα κάτω άκρων (ποσοστό περίπου 6% των θεραπευομένων) προβάλλει σαν κατ’ εξοχήν προειδοποιητικό κλινικό σύμπτωμα που προηγείται της εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας. Αντενδείκνυται, επόμενα, σύμφωνα με ADA και AHA 2008, η χορήγηση TZDs σε στάδιο II, III, IV κατά ΝΥΗΑ.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες των TZDs, είναι η αύξηση βάρους, η μικρή μείωση του αιματοκρίτη (λόγω κυρίως αιμαραίωσης) και ο αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Αναφορικά με την αύξηση βάρους (περίπου 3-4kg τον πρώτο χρόνο), μελέτες δείχνουν αύξηση κυρίως του υποδόριου λίπους και μείωση του ενδοκοιλιακού (ανακατανομή λίπους).

Συμπερασματικά, οι TZDs είναι αντιδιαβητικοί παράγοντες με αξιόλογο προφίλ αποτελεσματικότητας που στοχεύουν αξιόπιστα στη βασική παθοφυσιολογική πτυχή του διαβητικού συνδρόμου που είναι η ινσουλινοαντίσταση,  με κάποιες ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν παρακολούθηση και επιλογή των ατόμων που θα λάβουν την αγωγή αυτή.

Ινκρετινικές αγωγές –  Αναστολείς DPP-4

 

Οι αναστολείς DPP-4 αποτελούν νέα θεραπευτική προσέγγιση στο ΣΔΤ2. Με πρόσδεση τους στην καταλυτική θέση του ενζύμου DPP-4 (ένζυμο που αποδομεί και απενεργοποιεί τις κυκλοφορούσες ινκρετινικές ορμόνες GLP-1 και GIP), οι αναστολείς DPP-4 εκδηλώνουν ιδιαίτερα εκλεκτική και ισχυρή φαρμακευτική δράση, με υψηλή ασφάλεια.

Η κατανόηση τόσο του ρόλου του GLP-1 στην ομοιόσταση της γλυκόζης όσο και της αναστολής του ενζύμου DPP-4 στο μεταβολισμό του GLP-1, σε συνδυασμό με την αναγνώριση της κρυσταλλικής δομής των DPP-4 και τον προσδιορισμό της θέσης σύνδεσης τους, επέτρεψε τη δημιουργία ιδιαίτερα εκλεκτικών και ισχυρών φαρμακευτικών παραγόντων, που αναστέλλουν τη δράση των DPP-4.  Πρόκειται για μικρά μόρια, που «προσδένονται» στη καταλυτική θέση που τα καθιστούν πολύτιμη προσθήκη στη θεραπευτική του διαβήτη.  Τα μόρια αυτά:

  • Επιτυγχάνουν κλινικά σημαντική μείωση της γλυκόζης πλάσματος (νηστείας και μεταγευματικές τιμές) και μείωση της HbA1c κατά 0,5% έως 0,8%.
  • Είναι δραστικά και ασφαλή, χορηγούμενα από το στόμα,
  • Παρουσιάζουν μεταξύ τους διαφορές στην κλινική τους εφαρμογή (πχ δοσολογικό σχήμα, χορήγηση επί νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας, προσαρμογή δόσης επί συγχορήγησης με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες)
  • Γίνονται καλά ανεκτοί από τους ασθενείς και έχουν καλό προφίλ ασφάλειας
  • Ενέχουν ελάχιστο κίνδυνο πρόκλησης υπογλυκαιμίας, και
  • Ασκούν ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος.
  • Δεν παρουσιάζουν ιδιαίτερες παρενέργειες (συχνότερες ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία).  Πρόσφατα μεγάλες τυχαιοποημένες μελέτες με saxagliptin ή alogliptine (SAVOR, EXAMINE) αποενοχοποίησαν απόλυτα τους αναστολείς DPP-4 από τον έως τώρα φημολογούμενο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδος Ca παγκρέατος, λοιμώξεων ανωτέρου αναπνευστικού, δερματικών εκδηλώσεων.

Από τους εκπροσώπους της κατηγορίας αυτής κυκλοφορούν στη φαρμακευτική αγορά:

  • Η σιταγλιπτίνη (100mg) που χορηγείται ως μονοθεραπεία, σε περίπτωση μη ανεκτικότητας ή αντένδειξης της μετφορμίνης, καθώς και σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή/και γλιταζόνη ή/και σουλφονυλουρία (διπλή ή τριπλή αγωγή) ή ινσουλίνη.
  • Η βιλνταγλιπτίνη (50mg), η οποία χορηγείται δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή γλιταζόνη ή μία φορά την ημέρα με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίυ 3 ως και 5 χορηγείται άπαξ ημερησίως.
  • Η σαξαγλιπτίνη (5mg) η οποία χορηγείται μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή γλιταζόνη.  Στην περίπτωση συγχορήγησης των αναστολέων DPP-4  με σουλφονυλουρίες απαιτείται προσοχή, λόγω του κινδύνου των υπογλυκαιμιών.  Η σαξαγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί σε δοσολογία 2,5Mg ημερησίως σε ασθενείς με GFR<30ml/min.
  • Η λιναγλιπτίνη η οποία χορηγείται μία φορά την ημέρα (5mg)  σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη και σε συνδυασμό με γλιταζόνη ή ινσουλίνη.  Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης και φαίνεται να είναι πλέον ειδικός και κατάλληλος αναστολέας DPP-4 για την χορήγηση σε ασθενείς με GFR < 60 Un/min  καθ’όσον αποβάλλεται μόνο κατά 5% με σπειραματική διήθηση από τους νεφρούς.

Η αλογλιπτίνη (25mg) είναι ο νεώτερος σε κυκλοφορία στην Ελλάδα αναστολέας DPP-4.  Χαρακτηρίζεται από την μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για DPP-4 (>14.000 εκλεκτικότητα για DPP-4 σε σχέση με DPP-8 ή DPP-9), έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής,  δεν έχει αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα P450     και παρουσιάζει ευνοικό προφίλ ασφάλειας.

Έχει τις ίδιες ενδείξεις χορήγησης με τους άλλους αναστολείς DPP-4.

Ενδιαφέρον παρουσιάζει ο φαρκακευτικός συνδυασμός πιογλιταζόνης και αλογλιπτίνης.  Ένας συνδυασμός που αντιμετωπίζει βασικούς παθοφυσιολογικούς πυλώνες της υπεργλυκαιμίας:  Παγκρεατική δυσλειτουργία, αντίσταση στην ινσουλίνη, ινκρετινικό φαινόμενο.

Αξιοσημείωτα επίσης είναι τα δεδομένα των προοπτικών – τυχαιοποιημένων καρδιαγγειακών μελετών που αφορούν τους περισσότερους των αναστολέων DPP-4 .  Ήδη έχουν δημοσιευθεί οι μελέτες SAVOR – TIMI (για την σιταγλιπτίνη), EXAMINE (για την αλογλιπτίνη), TECOS (για την σιταγλιπτίνη).  Και οι τρεις μελέτες τεκμηρίωσαν την καρδιαγγειακή ασφάλεια των αναστολέων αυτών (μη κατωτερότητα σε σχέση με placebo.).  Ενδιαφέροντα είναι επίσης και τα δεδομένα που προέκυψαν σχετικά με την σχέση των αναστολέων DPP-4 με τον αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ).  Έτσι στην SAVOR η σαξαγλιπτίνη σχετίσθηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ (Hazard Ratio 1,27), γεγονός που δεν επιβεβαιώθηκε με την αλογλιπτίνη (HR=1,07) και σιταγλιπτίνη (HR=1,00)

Συμπερασματικά, οι αναστολείς DPP-4, αποτελούν νέα κατηγορία αντιδιαβητικών παραγόντων με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες, που δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες, με ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος, με αποδεδειγμένη καρδιαγγειακή ασφάλεια και με μοναδικό μειονέκτημα το αυξημένο κόστος.

 

Αγωνιστές GLP-1

 

Οι αγωνιστές GLP-1 δρουν στους υποδοχείς GLP-1 και έχουν κατ’αυτό το τρόπο δράση GLP-1 πολλαπλάσιας ισχύος (έως και 5 φορές) σε σχέση με την δράση του ενδογενούς GLP-1. Ονομάζονται και ανάλογα GLP-1 λόγω της δομικής ομοιότητας τους με το GLP-1 του οργανισμού και ουσιαστικά ανάλογο είναι κυρίως η λιραγλουτίδη που έχει δομική ομοιότητα 97% με το ενδογενές GLP-1 (έναντι 53% της εξενατίδης και 50% της λιξισενατίδης).

Οι αγωνιστές GLP-1 (GLP-1 ανάλογα) διακρίνονται σε βραχείας και μακράς διάρκειας δράσης, με διαφορετική, ανάλογα με τη διάρκεια της δράσης τους, δυναμική μείωσης της συγκέντρωσης της γλυκόζης νηστείας και των μεταγευματικών τιμών γλυκόζης.  Οι βραχείας δράσης αγωνιστές (εξενατίδη και λιξισενατίδη) μειώνουν κυρίως τα μεταγευματικά σάκχαρα ενώ οι μακράς δράσης αγωνιστές (λιραγλουτίδη, LAR εξενατίδη) τα νηστείας.

Οι βραχείας διάρκειας δράσης αγωνιστών GLP-1 έχουν ελαφρά καλύτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τους αναστολείς DPP-4, ενώ τα μακράς διάρκειας δράσης ανάλογα GLP-1  έχουν σαφώς  μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα.

Μεταξύ των αναστολέων DPP-4 και των αναλόγων  GLP-1 καταγράφονται σημαντικές διαφορές ως προς την επίδραση στο σωματικό βάρος.  Οι αναστολείς DPP-4 έχουν ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος, ενώ τα ανάλογα GLP-1 προκαλούν απώλεια βάρους, αλλά εκδηλώνουν μεγαλύτερη συχνότητα ανάπτυξης ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα.

Από τα ανάλογα του GLP-1:

  • Η εξενατίδη χορηγείται δύο φορές την ημέρα με υποδόρια ένεση και μειώνει την HbA1c κατά 0,5 – 1%, κυρίως μείωνοντας τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης.  Καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, καθυστερεί την κένωση του στομάχου, προκαλεί απώλεια βάρους 2-3 kg σε διάρκεια 6 μηνών και ενδεχομένως ασκεί προστατευτική δράση στο β-κύτταρο του παγκρέατος.  Δεν σχετίζεται με υπογλυκαιμία αλλά παρουσιάζει σχετικά υψηλή συχνότητα (30-45%) γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (ναυτία, έμετοι, διάρροια).  Οι ανεπιθύμητες αυτές δράσεις συνήθως παρέρχονται με το χρόνο.

Η εξενατίδη ενδείκνυται στο ΣΔΤ2 σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία, όταν αποτύγχάνεται η γλυκαιμική ρύθμιση με την μέγιστη ανεκτή δόση με τις παραπάνω αγωγές.

Η λιξισενατίδη (ανάλογο βραχείας δράσης επίσης) με χρόνο ημισειας ζωής 3-4h παρουσιάζει τις δράσεις της εξενατίδης με μείωση της A1c 0,7-1% μείωση του σωματικού βάρους 1 – 3kg.  Έχει 4 φορές μεγαλύτερη συγγένεια δέσμευσης με τον υποδοχέα GLP-1 (σε σχέση με το ενδογένες GLP-1) και γι’αυτό χορηγείται άπαξ ημερησίως.  Μειώνει δραστικά το ρυθμό γαστρικής κένωσης και γι’αυτό θεωρείται κατ’εξοχήν γευματικός GLP-1 αγωνιστής.  Από τις μελέτες Get – Goal φάνηκε ότι έχει καλύτερο Profile ασφάλειας σε σχέση με την εξενατίδη (↓ 30% των ναυτιων και εμέτων, 3 φορές λιγότερες υπογλυκαιμίες).

  • Η λιραγλουτίδη είναι το πρώτο GLP-1 ανάλογο που έχει παρατεταμένο, χρόνο ημίσειας ζωής (έπειτα από υποδόρια ένεση) και ως εκ τούτου χορηγείται μία μόνο φορά την ημέρα.  Διαθέτει παρόμοιες δράσεις με την εξενατίδη, προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 0,8 – 1,5% και χορηγείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία ή και τα δύο ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη και γλιταζόνη.

Η λιραγλουτίδη είναι αποτελεσματική στη μείωση της HbA1c ένω ταυτόχρονα, στους παχύσαρκους ασθενείς, προκαλεί σημαντική μείωση του σωματικού βάρους. Η λιραγλουτίδη σε δοσολογία 3mg, είναι πλέον αποδεκτή από FDA και ΕΜΑ ως φάρμακο για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.  Οι μελέτες του προγράμματος    SCALE  έδειξαν πολύ καλή αποτελεσματικότητα στην μείωση του σωματικού βάρους.  Πολύ σύντομα θα κυκλοφορεί και στην Ελληνική φαρμακευτική αγορά στην δοσολογία των 3mg με ονομασία Saxenda.       Στα μειονεκτήματα του φαρμάκου συγκαταλέγονται το κόστος, η μικρή αύξηση της καρδιακής συχνότητας (2-5 σφύξεις) και οι γαστρεντερικές διαταραχές.

Ενδιαφέρων είναι ο συνδυασμός IDeglira (συνδυασμός λιραγλουτίδης και  βασικής ινσουλίνης deglutec σε σταθερή αναλογία έως 1,8mg/50μονάδες) που ήδη κυκλοφορεί και παρουσιάζει εντυπωσιακή αποτελεσματικότητα (μελέτες DUAL, μείωση της HbA1c έως 1,9%).

Η εβδομαδιαία εξενατίδη, η ντουλαγλουτίδη και η σεμαγλουτίδη είναι οι εβδομαδιαίοι αγωνιστές GLP-1 με εξαιρετικά δεδομένα αποτελεσματικότητας (πρόγραμμα μελετών DURATION, AWARD και SUSTAIN αντίστοιχα) με μείωση A1c από 1,3 έως 1,9% (baseline HbA1c 8-8,5%), μείωση σωματικού βάρους από 2,5 έως 3,7 kg, μείωση συστολικής αρτηριακής πίεσης 4-6mmHg αλλά και σχετικά καλά δεδομένα ασφάλειας (κυρίως γαστρεντερικές παρενέργειες αλλά πιο ήπιες σχετικά με τις αντίστοιχες των βραχέων αγωνιστών GLP-1).  Ένα ερώτημα υπάρχει για την αποτελεσματικότητα των αγωγών αυτών επί αναπτύξεως αντισωμάτων προς τα πεπτίδια αυτά (έχουν μία σχετική δομική ομοιότητα προς ενδογενές GLP-1 με συνέπεια να αναπτύσσονται συχνά αντισώματα προς αυτά).  Ήδη κυκλοφορεί από έτους η εβδομαδιαία εξενατίδη ενώ αναμένεται στο προσεχές μέλλον και η κυκλοφορία της ντουλαγλουτίδης.

Αναφορικά με τις καρδιαγγειακές μελέτες των αγωνιστών GLP-1  πρέπει να αναφερθή η μελέτη ELIXA (μελέτη της Lixisenatide) που τεκμηρίωσε την καρδιαγγειακή ασφάλεια της Lixisenatide (για το πρωτογενές τελικό σημείο HR=1,02 και για τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια HR=0,96.  Αναφορικά με την μελέτη LEADER (μελέτη της liraglutide), σημειώνονται εμφαντικά τα ιδιαίτερα ευνοικά δεδομένα για την Liraglutide:  Σημαντική μείωση 14% του πρωτογενούς τελικού σημείου (Θάνατος + ΑΕΕ + ΟΕΜ), μείωση 22% των καρδιαγγειακών θανάτων, αριθμητική μείωση εμφραγμάτων και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων.

 

Αναστολείς SGLT-2

 

Οι αναστολείς SGLT-2 είναι η νέα εντυπωσιακή αντιδιαβητική θεραπευτική κατηγορία.

Οι SGLTs (SGLT-1 και SGLT-2) είναι κυτταρικές πρωτείνες, συμμεταφορείς νατρίου και γλυκόζης που συμβάλλουν στην επαναρρόφηση της διηθούμενης γλυκόζης στους νεφρούς.  Κατά 90% από το τμήμα 51 των εγγύς εσπειραμένων νεφρικών σωληναρίων  (SGLT-2 μεταφορείς) και κατά 10% από το τμήμα 53 των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων (SGLT-1 μεταφορείς).  Οι αναστολείς των SGLT-2 με ποικίλουσες ειδικότητες  (χωρίς μεγάλες διαφορές) για τους μεταφορείς (νταπαγλιφλοζίνη, καναγλιφλοζίνη, εμπαγλιφλοζίνη –οι σε κυκλοφορία αναστολείς-) αναστέλλουν σε μεγάλο βαθμό την επαναρρόφηση της γλυκόζης και αυξάνουν την απέκκριση γλυκόζης στα ούρα.  Με τον μηχανισμό αυτό δράσης οι αναστολείς SGLT-2 (γλιφλοζίνες) μειώνουν δραστικά την υπεργλυκαιμία.  Υπολογίζεται ότι καθημερινά με την χορήγηση αναστολέων SGLT-2 αποβάλλονται με τα ούρα 70-80gr γλυκόζης.  Η αυξημένη αποβολή γλυκόζης συμβάλλει και στην απώλεια βάρους (περίπου 300 θερμίδες ημερησίως) όπως επίσης μερικώς και στην μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Η νταπαγλιφλοζίνη μεταβολίζεται από την τρανσφεράση UGTIA σε αδρανή μεταβολιτή και αποβάλλεται κατά 75% από τους νεφρούς.  Ο μεταβολισμός της δεν εμπλέκεται με το ηπατικό κυτόχρωμα P 450 ενώ επί χρόνιας νεφρικής νόσου αυξάνεται η έκθεση στο φάρμακο από 30 έως 80% , γι’ αυτό δεν χορηγείται σε GFR<60ml/min.  Οι μελέτες φάσης 3 και οι μεταναλύσεις δείχνουν ότι η νταπαγλιφλοζίνη ως μονοθεραπεία μειώνει την HbA1c 0,54% (όταν baseline A1c <8%) ενώ είναι μεγαλύτερη η μείωση όταν αρχική A1c >8%.  Στην add on therapy (προσθήκη σε μεταφορμίνη) η μείωση στην A1c είναι 0,60%, ενώ στην προσθήκη στη βασική ινσουλινοθεραπεία επιτύγχανεται μείωση A1c 0,61% και μείωση της δόσης της ινσουλινοθεραπείας  κατά 10-15%.   Η απώλεια βάρους στις μελέτες της νταπαγλιφλοζίνης ήταν 2-3 kg στους έξι μήνες που μειώθηκε μέχρι και στα 4 χρόνια.  Πρόσφατα δεδομένα 4ετίας σύγκρισης νταπαγλιφλοζίνης vs γλιμεπιρίδη ως προσθήκη στη μετφορμίνη έδειξε μείωση 3,65kg (στο τέλος της 4ετίας) με νταπαγλιφλοζίνη vs αύξηση 0,73kg με γλιμεπιρίδη.

Η καναγλιφλοζίνη (100 -300 mg/ημερ.) μεταβολίζεται από τις τρανσφεράσες VGTIA 9 και UGT2B4 σε αδρανείς μεταβολίτες και αποβάλλεται μόνο κατά το 1/3 από τους νεφρούς (τα 2/3 αποβάλλονται από το πεπτικό).  Μπορεί να δοθεί ως εκ τούτου και σε ασθενείς με GFR≥ 45ml/min.   Δεν παρατηρούνται αλληλεπιδράσεις με τα ηπατικά παθοφυσιολογικά μονοπάτια του κυτοχρώματος P450.  Παρουσιάζει σχετικά ισχυρή αποτελεσματικότητα ίσως την πλέον ισχυρή μεταξύ των αναστολέων SGLT-2:  Μείωση A1c 0,5 έως 1,2% στην μονοθεραπεία, 0,7 έως 0,9% μείωση της A1c στην προσθήκη στη μετφορμίνη και μείωση 0,7 έως 1% στην προσθήκη στη βασική ινσουλινοθεραπεία (δεδομένα φάσης ΙΙΙ και μεταναλύσεων).

Η εμπαγλιφλοζίνη (10 και 25 mg/ημ.) επίσης μεταβολίζεται από τρανσφεράσες UGT  σε αδρανείς μεταβολίτες χωρίς αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται δια μέσου του κυτοχρώματος P450.

Δεν χορηγείται σε ασθενείς με GFR< 45ml.min.

Στις μελέτες φάσης ΙΙΙ έδειξε σχετικά καλή αποτελεσματικότητα :  Μείωση A1c 0,5 έως 0,7% ως μονοθεραπεία, 0,6% έως 0,7% ως προσθήκη σε άλλη αντιδιαβητική αγωγή και μείωση A1c 0,6% στην προσθήκη σε ινσουλινοθεραπεία.  Η απώλεια βάρους με την εμπαγλιφλοζίνη ήταν της τάξεως του 1,5 – 3kg.  Οι αναστολείς SGLT-2 λόγω διαφόρων μηχανισμών (οσμωτική διούρηση, νατριούρηση, απώλεια βάρους, έμμεσες δράσεις στην αύξηση του ΧΟ και μείωση του οξειδωτικού stress) έχουν και ήπια αντιυπερτασική δράση με μείωση 3-6mmHg της συστολικής αρτηριακής πίεσης και 2-4 mmHg της διαστολικής αρτηριακής πίεσης.  Οι αναστολείς SGLT-2 θεωρούνται σχετικά ασφαλή φάρμακα.  Δεν αυξάνουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (μόνο όταν συγχορηγούνται με ινσουλινοεκκριτικά αυξάνει ο κίνδυνος) και δεν παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες φάσης ΙΙΙ.  Καταγράφηκε μόνο  (λόγω της αυξημένης απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα) αυξημένος κίνδυνος ουρολοιμώξεων (έχει κίνδυνο 1,30 στις μεταναλύσεις) και ιδιαίτερα στις γυναίκες αυξημένος κίνδυνος μυκητιάσεων λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων ( 2πλάσια έως 3πλάσια η αυξημένη επίπτωση στους ασθενείς που έλαβαν αναστολείς SGLT-2).  Οι λοιμώξεις αυτές όμως ήταν αυτοθεραπευόμενες ή ανταποκρινόμενες καλά στις κλασσικές αντιμυκητιασικές αγωγές.

Σπάνια παρουσιάσθηκαν στις μελέτες φάσης ΙΙΙ περιστατικά υπογλυκαιμίας, υπότασης ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Κάποιες αναφορές για αυξημένο κίνδυνο Ca κύστεος  δεν επιβεβαιώθηκαν ούτε από τα πειραματικά δεδομένα ούτε από κλινικές μελέτες μακράς διάρκειας φάσης ΙV.

Κάποιες επισημάνσεις επίσης έχουν αναφερθεί από το FDA για αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων ή και ακρωτηριασμών κυρίως με την καναγλιφλοζίνη ένας κίνδυνος που μπορεί να σχετίζεται με πτώσεις λόγω μείωσης του ενδαγγειακού όγκου που συνδέεται με την θεραπεία.  Πάντως στην συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών φάσης 3 της καναγλιφλοζίνης (πλην της καρδιαγγειακής μελέτης CANVAS) δεν τεκμηριώθηκε αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων ή ακρωτηριασμών κάτω άκρων.

Αρκετή συζήτηση τελευταία έγινε και για τον αυξημένο κίνδυνο ευγλυκαιμικής διαβητικής κετοξέωσης (ΕΔΚΟ) με την χρήση SGLT-2 αναστολέων.  Τελικά δεν φαίνεται να είναι ιδιαίτερα αυξημένη η συχνότητα εμφάνισης της ΕΔΚΟ.  Περίπου 0,1-0,2% είναι η επίπτωση της διαταραχής αυτής (στην μελέτη EMPAREG της εμπαγλιφλοζίνης 0,1% ήταν επίπτωση στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης έναντι 0,1% στην ομάδα placebo).  Μάλλον αφορά κυρίως ινσουλινοεξαρτώμενους διαβητικούς τύπου Ι (off label χορήγηση SGLT-2 αν.).  Η μειωμένη δόση ινσουλίνης, η μειωμένη πρόληψη θερμίδων και η αυξημένη γλυκαγόνη (λόγω των SGLT-2 αν) συμβάλλουν στη λιπόλυση και κετοναιμία.  Χρήσιμος επί υποψίας ΕΔΚΟ ο έλεγχος κετοναιμίας και κετονουρίας.

Αναφορικά με τις καρδιαγγειακές μελέτες των αναστολέων SGLT-2 πρέπει να επισημανθούν ιδιαίτερα τα αποτελέσματα της EMPAREG (μελέτη της εμπαγλιφλοζίνης) της πρώτης καρδιαγγειακής μελέτης αναστολέων SGLT-2 που δημοσιεύθηκε.  Σύμφωνα έτσι με τα δεδομένα της EMPAREG η χρήση εμπαγλιφλοζίνης οδήγησε σε εντυπωσιακή σημαντική μείωση κατά 38% των καρδιαγγειακών θανάτων, κατά 32% της ολικής θνησιμότητας, κατά 35% του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και τελικά σημαντική μείωση κατά 14% του πρωτογενούς τελικού σημείου.  Ιδιαίτερα ελπιδοφόρα και πρωτοποριακά αποτελέσματα καθώς σηματοδοτούν σημαντικό καρδιαγγειακό ώφελος με την χρήση μίας αντιδιαβητικής αγωγής όπως η εμπαγλιφλοζίνη.

Με ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματα των καρδιαγγειακών μελετών CANVAS και DECLARE της καναγλιφλοζίνης και νταπαγλιφλοζίνης αντίστοιχα που θα προσδιορίσουν εάν παρόμοιες με τις ευνοικές καρδιαγγειακές δράσεις της εμπαγλιφλοζίνης είναι και οι δράσεις των άλλων SGLT-2 αναστολέων (class effect).

Φαίνεται πάντως ότι η μελέτη EMPAREG αναμφισβήτητα οριοθετεί τον ορίζοντα μίας νέας εποχής για την αντιδιαβητική αγωγή και την επίδραση της στην μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Δεν εξέπληξε έτσι η σύσταση του ΕΜΑ (Ευρωπαικός Οργανισμός Φαρμάκων) αρχές του 2017, σύμφωνα με την οποίαν η εμπαγλιφλοζίνη ενδείκνυται για την θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με διαβήτη και όχι απλά για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας των ασθενών αυτών.

 

 

Θεραπευτική στρατηγική στο ΣΔΙΙ – 2ο και 3ο Θεραπευτικό βήμα

 

Ενώ είναι αναμφισβήτη η κυριαρχική θέση της μετφορμίνης (λόγω evidence based medicine και σημαντικής κυριαρχίας του οφέλους έναντι του κόστους των ανεπιθύμητων ενέργειων) στο πρώτο θεραπευτικό βήμα της αντιμετώπισης των ατόμων με ΣΔΙΙ, γίνεται πρόβλημα επιλογής μεταξύ πολλαπλών επιλογών η υπόθεση του δεύτερου θεραπευτικού βήματος.

Το ADA και EASD  από το 2012 καθόρισαν κριτήρια για την επιλογή κάποιας από τις πτυχές του 2ου θεραπευτικού βήματος ως προσθήκη στη μετφορμίνη.  Έτσι προσδιόρισαν ως κριτήρια επιλογής την αποτελεσματικότητα, την υπογλυκαιμία, την αύξηση ή μη του σωματικού βάρους, τις ανεπιθύμητες ενέργειες, και το οικονομικό κόστος.  Στα κριτήρια αυτά η Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία στις κατευθυντήριες οδηγίες 2017 πρόσεθεσε και τα εξής κριτήρια:

–  Μηχανισμοί Δράσης

– Οι ενδεχόμενες ευεργετικές επιδράσεις πέρα της αντυπεργλυκαιμικής ιδίως στο καρδιοαγγειακό σύστημα

– Η ευκολία χορήγησης

– Η νεφρική λειτουργία

– Η τυχόν ύπαρξη καρδιακής ανεπάρκειας

– Η τυχόν ύπαρξη ηπατικής ανεπάρκειας

– Το κόστος τόσο για τον ασθενή, όσο και για το σύστημα υγείας (άμεσο και έμμεσο από τις ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου)

Πρυτανεύει ως εκ τούτου ανάλυση του μεταβολικού και όχι μόνο προβλήματος του ασθενούς για την επιλογή της πλέον κατάλληλης για τον ασθενή θεραπευτικής επιλογής.

–  Εάν το κυρίαρχο είναι η αποτελεσματικότητα της επιλογής, η μείωση δηλαδή της HbA1c, τότε μετά την ινσουλίνη οι αγωνιστές GLP-1, η πιογλιταζόνη  και οι σουλφονυλουρίες έχουν τα καλύτερα (βάσει δεδομένων) εχέγγυα

–  Εάν το κύριο είναι η αποφυγή των υπογλυκαιμιών τότε οι ινκρετινικές αγωγές (αναστολείς DPP-4, αγωνιστές GLP-1), η πιογλιταζόνη και οι αναστολείς SGLT – 2  έχουν πρόκριμα επιλογής

–  Εάν η επιλογή της μή πρόσκτησης σωματικού βάρους είναι σημαντική (π. χ. επί παχύσαρκων διαβητικών) τότε η λύση των αγωνιστών GLP-1 φαίνεται ως απολύτως ειδική με εναλλακτική λύση μικρότερης απόδοσης τους αναστολείς SGLT-2.

–  Εάν η επιλογή της αποφυγής των παρενεργειών είναι κυριάρχη για ένα ασθενή με πολλές συνοσηρότητες τότε η επιλογή των αναστολέων DPP-4 έχει πρόκριμα

–  Εάν η υπόθεση του (βραχύχρονου) κόστους είναι απαγορευτική για την επιλογή των νέων ινκρετινικών αγωγών τότε η θεραπευτική λύση της σουλφονυλουρίας (και ιδιαίτερα μη καρδιοτοξικής σουλφονυλουρίας) φαντάζει θεραπευτικός μονόδρομος.

Εάν υπάρχει προβληματισμός για την επιλογή αντιδιαβητικής αγωγής επί παρουσίας στεφανιαίας νόσου, οι πρόσφατες  καρδιαγγειακές μελέτες αντιδιαβητικών αγωγών προκρίνουν την επιλογή της εμπαγλιφλοζίνης ή της λιραγλουτίδης κατά πρώτο λόγο και κατά δεύτερο λόγο της σιταγλιπτίνης ( ή της αλογλιπτίνης αλλά όχι της σαξαγλιπτίνης) ως προσθήκη στην μετφορμίνη.

Επί παρουσίας καρδιακής ανεπάρκειας η επιλογή της εμπαγλιφλοζίνης έχει σημαντικά υποστηρικτικά δεδομένα (μετά την EMPAREG) ενώ ακολουθεί η επιλογή της νταπαγλιφλοζίνης (Θετικά δεδομένα σημαντικής μείωσης του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε μετανάλυση 21 μελετών φάσης ΙΙΙ), της σιταγλιπτίνης (μελέτη TECOS – ουδέτερη επίδραση), της βιλνταγλιπτίνης (μελέτη VIVIDD – ουδέτερη επίδραση) ως προσθήκη στη μετφορμίνη.

Επί παρουσίας χρόνιας νεφρικής νόσου σταδίου 3 ή 4 χορηγείται κατά προτίμηση πιογλιταζόνη ή και λιναγλιπτίνη (εναλλακτικά προσαρμοσμένη δόση από τους άλλους αναστολείς DPP-4. Βιλνταγλιπτίνη 50mg ή αλογλιπτίνη 6,25mg).

Εάν δεν επιτευχθεί ο στόχος με την προσθήκη δευτέρου φαρμάκου εκ των εχόντων έγκριση για προσθήκη στη μετφορμίνη στα πλαίσια του 2ου θεραπευτικού βήματος (βλ. πίνακα 2) ή προστίθεται τρίτο φάρμακο ή μπορεί το δεύτερο φάρμακο να αντικατασταθεί με άλλο άλλης κατηγορίας και επί αποτυχίας να προστεθεί και τρίτο φάρμακο από όσα έχουν έγκριση για τρίτο συνδυασμό.  Η επιλογή δευτέρου ή τρίτου θεραπευτικού παράγοντα περιλαμβάνει και ενέσιμους παράγοντε: Βασική ινσουλίνη ή μιμητικά GLP-1 μακράς δράσης.  Ενδιαφέρον έχει ότι στα πλαίσια του τρίτου θεραπευτικού βήματος συστήνεται και ο συνδυασμός μετφορμίνης με GLP-1 αγωνιστή και SGLT-2 αναστολέα και από την ADA το 2017 (βλ. πίνακα 3) και από την ΕΔΕ 2017, βάσει των θετικών δεδομένων της μελέτης DURATION 8 για τον συνδυασμό αυτό.

Επί αποτυχίας τριπλού συνδυασμού φαρμάκων, σύμφωνα με την ΕΔΕ 2017, συνδυασμός που δεν περιλαμβάνει ενέσιμη αγωγή, αντικαθιστάται με νέο συνδυασμό αγωγών που περιλαμβάνει ινσουλίνη ή και αγωνιστή GLP-1 (βλ. πίνακα1).

Συμπερασματικά πάντως  δεν υπάρχει, βάσει δεδομένων, θεραπευτικός συνδυασμός που να υπερέχει ιδιαίτερα έναντι των άλλων γενικά και απόλυτα στα πλαίσια του 2ου αλλά και του 3ου θεραπευτικού βήματος.

Σε αυτό το ερώτημα, του καλύτερου θεραπευτικού συνδυασμού,  θα απαντήσει το 2017 τεκμηριωμένα η μελέτη GRADE (προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη 6000 διαβητικών τύπου ΙΙ όπου συγκρίνονται οι συνδυαστικές αντιδιαβητικές εκδοχές του συνδυασμού μετφορμίνης με κάθε θεραπευτική πτυχή του 2ου θεραπευτικού βήματος).

Μέχρι τότε η εξατομίκευση με βάση τις προτεραιότητες της θεραπείας, η επιδίωξη της καλύτερης δυνατής συμμόρφωσης του ασθενούς σε συνδυασμό με την ικανοποιητική αυτοπαρακολούθηση του, και η αποτελεσματική συνεργασία ασθενούς, ιατρού για την επιλογή θεραπείας φαίνονται κυριαρχικοί στόχοι και ικανά προσδιοριστικά πλαίσια για την επιτυχή θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενούς.

 

 

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΕΔΕ 2017

Η αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία του ΣΔ2

 

Δείτε εδώ τους σχετικούς πίνακες

 

Βιβλιογραφία

 

  1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2016 . DiabetesCare 2017;39(Suppl. 1):S64–S74
  2. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545– 2559
  3. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–2572
  4. Ceriello A, Ihnat MA, Thorpe JE. Clinical review 2: The “metabolic memory”: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J Clin Endocrinol Metab 2009;94:410– 415
  5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577– 1589
  6. Parks M, Rosebraugh C. Weighing risks and benefits of liraglutidedthe FDA’s review of a new antidiabetic therapy. N Engl J Med 2010;362:774–777
  7. Nathan DM. Finding new treatments for diabetesdhow many, how fast… how good? N Engl J Med 2007;356:437–440
  8. ΕΔΕ 2017: Κατευθυντήριες οδηγίες για την διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Σελ. 31-39
  9. Α. Μελιδώνης: Σακχ. Διαβήτης 2011: Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής.  Εκδ. Παριζιάνου σελ. 71-141
  10. Yuanhui Zhang et al Second-Line Agents for Glycemic Control for Type 2 Diabetes: Are Newer Agents Better? Diabetes Care 2014;37:1338–1345
  11. Α. Παπαζαφειροπούλου, Α. Μελιδώνης: Εβδομαδιαίοι αγωνιστές GLP-1. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής Εταιρείας 2015
  12. Tahtani, A. Banett, C. Baily: SGLT-2 inhibitors in management of Diabetes. Lancet Diab. End. 2013;1:140-151
  13. Cefaln, M. Riddle. SGLT-2 inh.: The latest “New kids on the block” Diab. Care 2015;38:352-354
  14. Μ. Pfeffer, Β. Claggett, R. Diaz et al Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. NEJM 2015;373:2247-57
  15. Zinman., C. Wanner, J. Lachin et al Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM 2015;373:2117-2128
  16. Green, M. Bethel., P. Armstrong et al Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:232-242.
  17. White, C. Cannon, S. Heller et al Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369:1327-1335
  18. American Diabetes Association. Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S52–S60.
  19. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2017. Diabetes Care2017; 40(Supplement 1): S48-S56
  20. Lund, A., Knop, F.K., Vilsboll, T.Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: differences and similarities.Eur J Intern Med. 2014;25:407–414.
  21. Marso, G. Daniels., K. Brown-Frandsen. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes N Engl J Med 2016;375:311-22
  22. Kernan WN,Viscoli CM,Furie KL Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack N Engl J Med. 2016 Apr 7;374(14):1321-31
  23. Z. Htike, F. Zaccardi, D. Papamargaritis et al Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes: A systematic review and mixed-treatment comparison analysis. Diab. Obes. Metab. 2017;19:524-536
  24. Bettge, M. Kahle, M. Abd El Aziz, Occurrence of nausea, vomiting and diarrhoea reported as adverse events in clinical trials studying glucagon-like peptide-1 receptor agonists: A systematic analysis of published clinical trials Diab. Obes. Metab. 2017;19:336-347
  25. Madsbad Review of head-to-head comparisons of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes, Obesity and Metabolism 2016;18: 317–332
  26. Meng Lee,Jeffrey L. Saver,Hung-Wei Liao Pioglitazone for Secondary Stroke Prevention  2017;48:388-393

 

 

 

Top