Αρχή / NEWSLETTER / Μελέτη REWIND: Καρδιαγγειακή μελέτη Ντουλαγλουτίδης

Μελέτη REWIND: Καρδιαγγειακή μελέτη Ντουλαγλουτίδης

Παρόλο που τα τελευταία έτη υπάρχει ένα πλήθος αντιδιαβητικών αγωγών με καρδιοπροστατευτική δράση, ο διαβήτης συνεχίζει να αυξάνει τον κίνδυνο τόσο του καρδιαγγειακού θανάτου όσο και της ολικής θνησιμότητας κατά 1,5-2 φορές. Λαμβάνοντας υπ΄ όψιν τα μέχρι στιγμής δεδομένα, 3 αγωνιστές GLP-1 και 3 αναστολείς SGLT-2 οδηγούν σε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2), ηλικίας ≥ 50 έτη και μέσης τιμής HbA1c  8 %, με αποτέλεσμα η  σύγχρονη θεραπευτική του ΣΔ2  να έχει δομηθεί με τέτοιο τρόπο ώστε η επιλογή αντιδιαβητικής αγωγής να γίνεται βάσει της ύπαρξης ή μη εγκατεστημένης καρδιαγγειακής νόσου. Η ντουλαγλουτίδη είναι ένας νέος αγωνιστής GLP-1, ο οποίος έχει λάβει έγκριση στην θεραπευτική του ΣΔ2 σε πολλές χώρες: Πρόκειται για ένα νέο μόριο, το οποίο αποτελείται από ένα τροποποιημένο GLP-1, συνδεδεμένο με την βαριά αλυσίδα IgG4, με χρόνο ημίσειας ζωής  5 ημέρες και χορήγηση άπαξ εβδομαδιαίως σε δόσεις 0,75 mg και 1,5 mg. Ό ανωτέρω αγωνιστής GLP-1 οδηγεί σε μείωση της γλυκόζης πλάσματος, της αρτηριακής πίεσης, του σωματικού βάρους, και της αλβουμινουρίας, ενώ εμφανίζει και καρδιαγγειακά πλεονεκτήματα, τα οποία εξετάστηκαν στην εν λόγω καρδιαγγειακή μελέτη ασφάλειας του φαρμάκου. Είναι γεγονός ότι ευεργετικές επιδράσεις των ήδη μελετημένων αγωνιστών GLP-1, έχουν εξεταστεί σε ασθενείς με ΣΔ2, ηλικίας ≥ 50 ετών με υψηλή HbA1c και ετήσιο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων μεγαλύτερο του 4%. Αντίθετα, στην μελέτη REWIND, οι συμμετέχοντες εμφάνιζαν μικρότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο και αφορούσε διαβητικούς ασθενείς με ευρύτερου φάσματος γλυκαιμικό έλεγχο, δηλαδή οι συμμετέχοντες ήταν ασθενείς «πρωτογενούς» πρόληψης.

Η μελέτη REWIND είναι μια πολυκεντρική, προοπτική τυχαιοποιημένη διπλά-τυφλή μελέτη, στην οποία οι συμμετέχοντες ανήκαν σε 371 κέντρα σε 24 κράτη. Στη μελέτη συμμετείχαν άνδρες και γυναίκες, ηλικίας τουλάχιστον 50 ετών με ΣΔ2 και εμφάνιζαν είτε καρδιαγγειακό σύμβαμα είτε είχαν καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 να λάβουν είτε ντουλαγλουτίδη 1,5 mg είτε εικονικό φάρμακο υποδορίως. Η τυχαιοποίηση πραγματοποιήθηκε βάσει κωδικού, ο οποίος αντιστοιχούσε σε κάθε ασθενή και είχε τεθεί σε καθένα από τα κέντρα που συμμετείχαν στην μελέτη. Οι συμμετέχοντες παρακολουθούνταν κάθε 6 μήνες για την εμφάνιση κάποιου καρδιαγγειακού συμβάματος ή οποιασδήποτε άλλης σοβαρής κλινικής έκβασης. Το πρωτογενές τελικό σημείο αφορούσε στην τριάδα καρδιαγγειακού θανάτου, της εμφάνισης μη θανατηφόρου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και της εμφάνισης μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Πέραν του πρωτογενούς τελικού σημείου, υπήρχαν και 7 δευτερογενή τελικά σημεία, τα οποία αφορούσαν προκαθορισμένα τελικά σημεία: Το σύνθετο μικροαγγειακό τελικό σημείο, στο οποίο συμπεριλαμβάνεται η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ορίζεται ως το ιστορικό φωτοπηξίας, ή χορήγηση αντι-αγγειογενετικών παραγόντων ή ιστορικό υαλοειδεκτομής) ή νεφρικές εκβάσεις (ορίζεται ως εμφάνιση πηλίκου αλβουμίνης/κρεατινίνης σε τυχαίο δείγμα ούρων μεγαλύτερο του 33,9 mg/mmol, μείωση της τιμής του GFR κατά 30%, ιστορικό μεταμόσχευσης νεφρού), ανάγκη νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη, κάθε μία συνιστώσα του πρωτογενούς τελικού σημείου, κίνδυνος εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας που είτε απαιτεί νοσηλεία είτε απαιτεί επίσκεψη για επείγουσα αντιμετώπιση, καθώς επίσης και ο κίνδυνος εμφάνισης παγκρεατικής ή θυρεοειδικής νόσου ως τελικά σημεία ασφάλειας.

Μεταξύ του χρονικού διαστήματος 8/2011 και 8/2013 εξετάστηκαν συνολικά 12133 ασθενείς σε 371 κέντρα σε 24 κράτη, ωστόσο στην μελέτη συμμετείχαν τελικά 9901 ασθενείς (n=4949 ντουλαγλουτίδη, 4952 εικονικό φάρμακο). Η παρακολούθηση των ασθενών ολοκληρώθηκε τον 8/2018. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 66,2 έτη, ενώ οι γυναίκες συμμετείχαν με το ποσοστό 46,3% (n=4589). Το 31,5% (n=3114) εμφάνιζαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και το 22,2 % (n=2199) εμφάνιζε eGFR μικρότερο του 60 ml/min. Η μέση διάρκεια του διαβήτη ήταν 9,5 έτη, η μέση τιμή HbA1c=7,2%, και η μέση τιμή eGFR=74,9 ml/min. Κατά την διάρκεια της μέσης παρακολούθησης (5,4 έτη), συμπεριλήφθησαν 51820 ανθρωπο-έτη, το πρωτογενές τελικό σημείο επετεύχθη από το 97,1% των συμμετεχόντων. Σημειώνεται πως δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων τόσο στην αντιδιαβητική όσο και στην λοιπή φαρμακευτική αγωγή. Το πρωτογενές τελικό σημείο επετεύχθη στο 12% των συμμετεχόντων που έλαβαν ντουλαγλουτίδη και στο 13,4% των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR=0,88, 95% CI 0,79-0,99 ; p=0,026). Εξετάζοντας ξεχωριστά τα HR της κάθε μίας συνιστώσας του πρωτογενούς τελικού σημείου: HR του καρδιαγγειακού θανάτου 0,91 (95% CI, 0,78-1,06 ; p=0,21), HR για το μη θανατηφόρο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου 0,96 (95% CI, 0,79-1,16 ; p=0,65), HR για το μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 0,76 (95% CI, 0,61-0,95 ; p=0,017). Όταν εξετάστηκαν υποομάδες ασθενών, το HR του πρωτογενούς τελικού σημείου ήταν παρόμοιο μεταξύ των συμμετεχόντων με εγκατεστημένη ή χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, μεταξύ των συμμετεχόντων με HbA1c <7,2% vs HbA1c ≥ 7,2%, καθώς επίσης και ως προς το φύλο, την ηλικία, την διάρκεια του διαβήτη και τον δείκτη μάζας σώματος. Αντίθετα, υπήρχε ετερογένεια, με εξαίρεση την γεωγραφική περιοχή. Επίσης σε post-hoc αναλύσεις των υποομάδων, δεν υπήρχε διαφορά στο HR στους συμμετέχοντες με προηγούμενο καρδιαγγειακό σύμβαμα, με διαφορές εθνικότητας-δείκτη μάζας σώματος-HbA1c. Η επίπτωση του σύνθετου μικροαγγειακού τελικού σημείου ήταν μικρότερη στην ομάδα ασθενών που έλαβαν ντουλαγλουτίδης συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (3,8 ανά 100 ανθρωπο-έτη vs 4,3 ανά 100 ανθρωπο-έτη, HR=0,87 95% CI 0,79-0,95). Αυτή η διαφορά οφειλόταν σε λιγότερες νεφρικές εκβάσεις στην ομάδα της ντουλαγλουτίδης (3,5 ανά 100 ανθρωπο-έτη vs 4,1 ανά 100 ανθρωπο-έτη, HR=0,85, 95% CI 0,77-0,93). Αντίθετα, η ντουλαγλουτίδη δεν επηρέασε σημαντικά την ολική θνησιμότητα, τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, την νοσηλεία για επεμβάσεις επαναγγείωσης, της εμφάνισης καταγμάτων ή εμφάνισης χολολιθίασης. Επίσης, η ντουλαγλουτίδη μείωσε σημαντικά συγκριτικά με το εικονικό φάρμακα: Την HbA1c κατά 0,61% (95% CI 0,58-0,65, p<0,0001), το σωματικό βάρος κατά 1,46 kg (1,25-1,67, p<0,0001), τον δείκτη μάζα σώματος κατά 0,53 kg/m2 (0,46-0,61, p<0,0001), την συστολική αρτηριακή πίεση κατά 1,7 mmHg (1,33-2,07, p<0,0001), την μέση αρτηριακή πίεση κατά 0,49 mmHg (0,25-0,73, p<0,0001), την πίεση σφυγμού κατά 1,82 mmHg (1,53-2,12, p<0,0001), την ολική χοληστερόλη κατά 0,07 mmol/l (0,03-0,10), την LDL-C κατά 0,05 mmol/l (0,02-0,08), ενώ παρατηρήθηκε αύξηση της καρδιακής συχνότητας κατά 1,87 σφύξεις (1,62-2,11, p<0,0001). H συχνότητα εμφάνισης των προκαθορισμένων σημείων δεν διέφερε μεταξύ της ντουλαγλουτίδης και του εικονικού φαρμάκου: Στα ανωτέρω προκαθορισμένα σημεία συμπεριλαμβάνονται: Διακοπή του φαρμάκου, σοβαρές γαστρεντερικές διαταραχές, σοβαρή υπογλυκαιμία, κακοήθη νεοπλάσματα ή παγκρεατίτιδα. Ο αριθμός των σοβαρών συμβαμάτων δεν διέφερε μεταξύ των 2 ομάδων, ωστόσο οι γαστρεντερικές διαταραχές που αναφέρθησαν από τους συμμετέχοντες ήταν στατιστικά σημαντικά περισσότερες στην ομάδα της ντουλαγλουτίδης (47,4% vs 34,1%, p<0,0001).

Σε αυτή τη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη μακράς διάρκειας, στην οποία μόνο το 31,5% των διαβητικών με ΣΔ2 εμφάνιζε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, παρατηρείται πως ο συγκεκριμένος εβδομαδιαίος αγωνιστής GLP-1, η ντουλαγλουτίδη στην δοσολογία των 1,5 mg, μείωσε σημαντικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα συγκριτικά με το placebo με τις καμπύλες Kaplan-Meier να χωρίζουν από το πρώτο έτος. Σημειώνεται πως η μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε στα μη θανατηφόρα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια συγκριτικά με τις υπόλοιπες συνιστώσες του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου. Σε αυτόν τον πληθυσμό, όπου η μέση διάρκεια διαβήτη ήταν 10 έτη, το 25% είχε HbA1c λιγότερο από 6,6% και το 25% είχε μεγαλύτερη από 8,1%, η ντουλαγλουτίδη μείωσε την HbA1c κατά 0,6% συγκριτικά με το placebo, χωρίς να αυξήσει την συχνότητα των υπογλυκαιμιών. Επίσης, η ντουλαγλουτίδη μείωσε το σωματικό βάρος, την LDL-C, και την συστολική αρτηριακή πίεση, ενώ αύξησε την καρδιακή συχνότητα. Για κάθε 60 διαβητικούς με έναν παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, που έλαβαν ντουλαγλουτίδη με μέση διάρκεια παρακολούθησης 5,4 έτη, υπήρξε μείωση κατά ένα καρδιαγγειακό σύμβαμα. Το NNT είναι 18 για ασθενείς με προηγηθέν καρδιαγγειακό σύμβαμα.

Η μελέτη REWIND διαφέρει από τις καρδιαγγειακές μελέτες των υπόλοιπων αγωνιστών GLP-1 σε αρκετά σημεία. Πρώτον, οι υπόλοιπες καρδιαγγειακές μελέτες σχεδιάστηκαν για να αποδείξουν την μη κατωτερότητα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο ως προς τα καρδιαγγειακά συμβάματα, ενώ η μελέτη REWIND σχεδιάστηκε αρχικά η υπόθεση αν η ντουλαγλουτίδη εμφανίζει ανωτερώτητα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Δεύτερον, η πλειοψηφία των συμμετεχόντων δεν εμφάνιζαν προηγούμενο καρδιαγγειακό σύμβαμα ή καρδιαγγειακή νόσο. Συγκεκριμένα, η μέση ετήσια επίπτωση καρδιαγγειακού συμβάματος ήταν 2,7% για την ντουλαγλουτίδη, ενώ στις άλλες μελέτες η μέση ετήσια επίπτωση ήταν τουλάχιστον 3,9%. Επιπλέον, στην μελέτη REWIND τα κριτήρια εισαγωγής ήταν πιο ευέλικτα, συμμετείχαν σε μεγαλύτερο ποσοστό γυναίκες και οι συμμορφοσιμότητα των συμμετεχόντων ήταν μεγαλύτερη από αυτή άλλων καρδιαγγειακών μελετών. Επίσης, στην μελέτη REWIND παρατηρήθηκε πως η ντουλαγλουτίδη ήταν το ίδιο αποτελεσματική σε ασθενείς με ΣΔ2 τόσο πρωτογενούς όσο και δευτερογενούς πρόληψης. Τρίτον, η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 5,4 έτη συγκριτικά με τις μελέτες των λοιπών αγωνιστών GLP-1, των οποίων η μέση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών κυμαινόταν από 1,5 εως 3,8 έτη, δείχνοντας με αυτόν τον τρόπο πως τα καρδιαγγειακά οφέλη επεκτείνονται για ακόμη μεγαλύτερο διάστημα. Τέταρτον, στην μελέτη REWIND διαπιστώθηκε πως το ευνοϊκό αποτέλεσμα της ντουλαγλουτίδης στην αρτηριακή πίεση, στην γλυκόζη πλάσματος και στο σωματικό βάρος, διατηρήθηκε για μεγάλο χρονικό διάστημα δεδομένης της μεγαλύτερης διάρκειας παρακολούθησης των συμμετεχόντων. Τέλος, η μελέτη REWIND έδειξε πως η ντουλαγλουτίδη μείωσε τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε παρόμοιο ποσοστό σε ασθενείς με χαμηλότερη τιμή HbA1c συγκριτικά με άλλες μελέτες όπου εμφάνιζαν υψηλότερη HbA1c αναφοράς.

Έχουν αναφερθεί πολλαπλοί μηχανισμοί  που να εξηγούν την μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων που επιτυγχάνουν οι αγωνιστές GLP-1. Σε αυτούς περιλαμβάνονται η μείωση της HbA1c, του σωματικού βάρους, της LDL-C, και της αρτηριακής πίεσης. Άλλοι μηχανισμοί που αναφέρονται στην βιβλιογραφία είναι η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, η ευμενής λειτουργία του ενδοθηλίου στην ισχαιμία, η ευεργετική επίδραση στην λειτουργία των αιμοπεταλίων, και οι άμεσες νευροπροστατευτικές επιδράσεις τους. Επίσης, οι αγωνιστές GLP-1 επιβραδύνουν την πρόοδο της αθηροσκλήρωσης, της αγγειακής βλάβης και της αγγειοσύσπασης.

Λαμβάνοντας υπ΄ οψιν τα δεδομένα της ανωτέρω μελέτης γίνεται φανερό πως η ντουλαγλουτίδη παρέχει καρδιαγγειακά οφέλη σε ασθενείς με ΣΔ2 τόσο μέσης ηλικίας όσο και μεγαλύτερης ηλικίας. Επίσης, η ντουλαγλουτίδη μείωσε στατιστικά σημαντικά τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, ενώ μείωσε στατιστικά σημαντικά και τις νεφρικές εκβάσεις, αναμένοντας και την ανάλυση των υποπληθυσμών με τους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, προκειμένου να αξιολογηθεί η νεφροπροστατευτική δράση αναλόγως του σταδίου της χρόνιας νεφρικής νόσου.

Συνεπώς, η μελέτη REWIND έδειξε πως η προσθήκη ντουλαγλουτίδης στην θεραπευτική ασθενών με ΣΔ2 που εμφανίζουν επιπρόσθετους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου οδηγεί σε μείωση της γλυκόζης πλάσματος χωρίς αύξηση του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμίας, μείωση της αρτηριακής  πίεσης, του σωματικού βάρους, και των καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

 

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31267-X

 

 

Top