Home / NEWSLETTER / Μελέτη CREDENCE: H θέση της Καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και Χρόνια Νεφρική Νόσο με συνοδό αλβουμινουρία

Μελέτη CREDENCE: H θέση της Καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και Χρόνια Νεφρική Νόσο με συνοδό αλβουμινουρία

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2) αποτελεί την 1η αιτία χρονίας νεφρικής νόσου παγκοσμίως, ωστόσο υπάρχουν λίγες θεραπευτικές επιλογές που να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. Στις καρδιαγγειακές μελέτες των αναστολέων συμμεταφορέων γλυκόζης-νατρίου 2 (sodium-glucose co transporter 2) που έχουν ανακοινωθεί μέχρις στιγμής, προτείνεται πως η κατηγορία αυτή βελτιώνει τις νεφρικές εκβάσεις, οι οποίες είχαν τεθεί εξ΄ αρχής ως προκαθορισμένα καταληκτικά στοιχεία στις ανωτέρω μελέτες.

Η μελέτη CREDENCE είναι μια προοπτική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική δοκιμή, στην οποία συμπεριλήφθησαν  4200 ασθενείς (Συνολικός αριθμός που εξετάστηκαν: 12900). Οι ασθενείς, οι οποίοι συμπεριλήφθησαν στην μελέτη, εμφάνιζαν ηλικία τουλάχιστον 30 έτη, με τιμές HbA1c που κυμαίνονταν μεταξύ 6,5-12%, GFR=30-90 ml/min με συνοδό αλβουμινουρία (λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων 300-5000 mg/g). Σημειώνεται πως  ήταν προκαθορισμένο σημείο να αποτελείται το 60% των συμμετεχόντων από ασθενείς με GFR=30-60 ml/min. Επίσης, όλοι οι συμμετέχοντες ελάμβαναν φάρμακο αποκλεισμού του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης/αλδοστερόνης στην μέγιστη ανεκτή δόση (αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολείς υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης II). Σημειώνεται πως οι ασθενείς ήταν απαραίτητο να λαμβάνουν τις ανωτέρω αγωγές για τουλάχιστον 4 εβδομάδες προ της τυχαιοποίησης). Οι συμμετέχοντες δεν ελάμβαναν συνδυασμό φαρμάκων αποκλεισμού του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, αναστολέα ρενίνης ή και ανταγωνιστές υποδοχέων αλδοστερόνης. Κριτήρια αποκλεισμού αποτελούσαν επίσης η διάγνωση Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου1, η μη διαβητικής αιτιολογίας χρόνια νεφρικής νόσος, όσοι είχαν λάβει ανοσοκατασταλτική αγωγή θεραπεία για πρωτοπαθή νεφρική νόσο, όσοι είχαν στο ατομικό αναμνηστικό τους τουλάχιστον 1 συνεδρία εξωνεφρικής κάθαρσης ή μεταμόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν  σε αναλογία 1:1 να λάβουν είτε καναγλιφλοζίνη  100 mg είτε εικονικό φάρμακο. Μετά την τυχαιοποίηση οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν τις εβδομάδες 3, 13, 26, ενώ οι ασθενείς είχαν την δυνατότητα της επικοινωνίας με τους ερευνητές στο μεσοδιάστημα είτε τηλεφωνικά είτε με φυσική παρουσία στο Νοσοκομείο. Σημειώνεται πως ο εργαστηριακός έλεγχος που απαιτούνταν πραγματοποιούνταν ύστερα από υπόδειξη των ερευνητών σε συγκεκριμένες ιατρικές δομές.

Όσον αφορά τα τελικά σημεία: Το πρωτογενές τελικό σημείο αφορά στο σύνθετο τελικό σημείο νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (πραγματοποίηση εξωνεφρικής κάθαρσης τουλάχιστον 30 ημέρες, μεταμόσχευση νεφρού ή GFR<15 ml/min για τουλάχιστον 30 ημέρες), στον διπλασιασμό της τιμής της κρεατινίνης (τουλάχιστον για 30 ημέρες), θάνατο νεφρικής ή καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Αντίθετα, ο καθορισμός επίτευξης των δευτερογενών τελικών σημείων έγινε ιεραρχικά ως εξής: 1ον ορίστηκε το σύνθετο σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, 2ον το σύνθετο σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, 3ον νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, 4ον το σύνθετο σημείο της εγκατάστασης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, θάνάτου νεφρικής αιτιολογίας, 5ον θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας και 6ον θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας. Επίσης εξετάστηκαν τελικά σημεία ασφαλείας, τα οποία ήταν τα ακόλουθα: Κάταγμα, οξεία παγκρεατίτιδα, ακρωτηριασμός κάτω άκρου, ανάπτυξη νεφροκυτταρικού καρκίνου. Όσον αφορά τον κίνδυνο ακρωτηριασμού κάτω άκρου (δοθέντος του γεγονότος ότι στην μελέτη CANVAS διπλασιάστηκε ο κίνδυνος ακρωτηριασμού κάτω άκρου στην ομάδα ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη), οι ερευνητές προέτρεπαν τους ιατρούς να προβαίνουν σχολαστική εξέταση των άκρων ούτως ώστε να διακοπεί η χορήγηση της καναγλιφλοζίνης σε ασθενείς με αλλοιώσεις αγγειακής αιτιολογίας.

Στην μελέτη συμπεριλήφθησαν συνολικά 4401 ασθενείς με μέση ηλικία 63 έτη (το 34% γυναίκες), με μέση τιμή HbA1c=8,3%, με μέση  GFR=56 ml/min και μέση τιμή πηλίκου αλβουμίνης/κρεατινίνης=927 mg/g. Όσον αφορά το πρωτογενές σύνθετο τελικό σημείο (εγκατάσταση τελικού σταδίου νεφρικής νόσου, διπλασιασμός κρεατινίνης ορού, θάνατος νεφρικής ή καρδιακής αιτιολογίας) παρατηρήθηκε μείωση κατά 30% στην ομάδα ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη (HR=0,70 ; 95% CI, 0,59-0,82 p=0,00001). Επίσης, η καναγλιφλοζίνη μείωσε κατά 32% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο το σύνθετο σημείο εγκατάστασης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου (HR=0,68 ; 95% CI 0,59-0,86  p=0,002), ενώ στην ομάδα ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη παρατηρήθηκε μείωση κατά 40% του διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR=0,60 ; 95% CI 0,54-0,97  p<0,001). Σημειώνεται πως σε αρκετά από τα προκαθορισμένα τελικά σημεία δεν υπολογίστηκε το p-value, διότι εξ΄ αρχής ορίστηκε πως  η τιμή αυτή θα είναι μη υπολογίσιμη όταν η τιμή των συμβαμάτων/1000 ασθενείς <10 ή όταν δεν θα επιτευχθούν ιεραρχικά τα δευτερογενή τελικά σημεία. Γι΄ αυτό το λόγο δεν υπολογίστηκε το HR για τον κίνδυνο νεφρικής αιτιολογίας, ενώ δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων για τον κίνδυνο θανάτου καρδιακής αιτιολογίας (HR=0,78 0,61-1,00, p=0,05). Παρακάτω παρατίθενται τα τελικά σημεία, τα οποία επιτεύχθησαν ιεραρχικά: Η καναγλιφλοζίνη μείωσε το σύνθετο σημείο του καρδιακού θανάτου ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 31% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR=0,69 ; 95% CI 0,57-0,83 p<0,001), ενώ μείωσε κατά 20% το σύνθετο σημείο του καρδιακού θανάτου/οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου/ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (HR=0,80 ;95% CI 0,67-0,95 p=0,01). Επίσης, η καναγλιφλοζίνη μείωσε κατά 34% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο το σύνθετο σημείο νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού ή θανάτου νεφρικής αιτιολογίας (HR=0,60 ; 95% CI 0,53-0,81 p<0,001). Όσον αφορά τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, υπήρξε αριθμητική μείωση για την ομάδα ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη, ωστόσο ήταν μη στατιστικά σημαντική. Όσον αγορά τα ανεπιθύμητα συμβάματα, δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές: Συγκεκριμένα δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά τον κίνδυνο ακρωτηριασμού, καταγμάτων, οξείας παγκρεατίτιδας και κακοήθειας. Όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης διαβητικής κετοξέωσης, παρατηρήθηκε αύξηση των περιστατικών στην ομάδα ασθενών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη. Επίσης υπήρχαν διαφορές και ως προ τα ενδιάμεσα σημεία που εξετάστηκαν: Η καναγλιφλοζίνη μείωσε κατά 0,31% την HbA1c συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (95% CI 0,26-0,37). Η καναγλιφλοζίνη μείωσε κατά 3,30 mmHg την συστολική αρτηριακή πίεση (95% CI 2,73-3,87) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 0,95 mmHg (95% CI 0,61-1,28) και το σωματικό βάρος κατά 0,8 kg (95% CI, 0,69-0,92) και το πηλίκο αλβουμίνης/κρεατινίνης ούρων κατά 31% (95% CI 26-35), Επίσης, τις πρώτες 3 εβδομάδες παρατηρήθηκε μείωση του GFR στην ομάδα ασθενών που έλαβε καναγλιφλοζίνη.

Η μελέτη CREDENCE έδειξε πως οι ασθενείς με ΣΔ2 και χρόνια νεφρική νόσο με συνοδό αλβουμινουρία, η καναγλιφλοζίνη μείωσε στατιστικά σημαντικά το πρωτογενές σύνθετο τελικό σημείο της εγκατάστασης χρόνιας νεφρικής νόσου, τον διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού και τον θάνατο νεφρικής ή καρδιακής αιτιολογίας. Επίσης οι ασθενείς  που έλαβαν καναγλιφλοζίνη είχαν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και του σύνθετου σημείου καρδιαγγειακού θανάτου/οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου/αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Τα ανωτέρω δεδομένα δείχνουν ότι η καναγλιφλοζίνη εμφανίζει νεφροπροστατευτικές και καρδιοπροστατευτικές ιδιότητες σε ασθενείς με ΣΔ2 και χρόνια νεφρική νόσο. Βέβαια τα ανωτέρα αποτελέσματα οφείλονται και στην συγχορήγηση με φάρμακα αποκλεισμού του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, των οποίων η νεφροπροστατευτική δράση έχει αποδειχθεί σε παλαιότερες μελέτες σε ασθενείς με ΣΔ2. Επίσης, στην παρούσα μελέτη παρατηρήθηκε μικρή μείωση του GFR στην ομάδα της καναγλιφλοζίνης (τις πρώτες 3εβδομάδες). Επομένως, η μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης και εν γένει της ενδοσπειραματικής διήθησης παρέχει την νεφροπροστατευτική δράση της καναγλιφλοζίνης. Ωστόσο η μελέτη εμφανίζει κάποιους περιορισμούς: 1ον, η μελέτη διεκόπη νωρίς, επομένως ενέχει ο κίνδυνος υπερεκτίμησης των αποτελεσμάτων ιδίως των δευτερογενών τελικών σημείων. 2ον, δεν υπολογίστηκε το GFR στο τέλος της μελέτης (σε αυτούς που την ολοκλήρωσαν), οπότε και υπάρχει κενό ως προς τον βαθμό μείωσης του  GFR τελικά από την χρήση της καναγλιφλοζίνης. Τέλος, στην μελέτη δεν συμπεριλήφθησαν ασθενείς με GFR<30 ml.min, μικροαλβουμινουρία, και μη αλβουμινουρία, οπότε και είναι δυνατό να γενικευθεί η νεφροπροστατευτική δράση της καναγλιφλοζίνης σε αυτές τις ομάδες ασθενών. Συμπερασματικά, η χρήση της καναγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με αποκλειστές του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, παρέχει τη μέγιστη νεφροπροστατευτική δράση, δρώντας στο σπείραμα σε διαφορετικές ανατομικές δομές: Η χρήση της καναγλιφλοζίνης οδηγεί σε αναστολή επαναρρόφησης του νατρίου στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, με αποτέλεσμα της αυξημένη παροχή του νατρίου στο προσαγωγό αρτηρίδιο με αποτέλεσμα την σύσπαση του προσαγωγού αρτηριδίου, ενώ η χρήση φαρμάκων του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης οδηγεί σε διαστολή του απαγωγού αρτηριδίου (μέσω αναστολής της δράσης της αγγειοτενσίνης II σε αυτό): Το τελικό αποτέλεσμα είναι να μειώνεται η ενδοσπειραματική πίεση και κατ΄ αυτόν τον τρόπο να μειώνεται η λευκωματουρία.

 

N Engl J Med 2019 Apr 14; [e-pub]. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744)

Top