Δρ. Α. Μελιδώνης.
Παθολόγος –Διαβητολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Α’ Παθ/κής Κλινικής & Διαβ/κου Κέντρου, Τζάνειο Νοσοκομείο
Θειαζολιδινεδιόνες (TZDs)
Οι TZDs ή γλιταζόνες (ροζγλιταζόνη και πιογλιταζόνη) είναι αντιδιαβητικοί παράγοντες που δρουν αυξάνοντας την ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης, γι’ αυτό καλούνται και «ευαισθητοποιητές της ινσουλίνης».
Η δράση τους επιτυγχάνεται μέσω ενεργοποιήσεως ειδικών πυρηνικών υποδοχέων των PPARγ υποδοχέων. Οι PPARγ είναι ειδικοί πυρηνικοί υποδοχείς που είναι συγχρόνως και μεταγραφικοί παράγοντες που επαναπρογραμματίζουν τη γονιδιακή έκφραση
όταν ενεργοποιηθούν. Οι PPARγ εκφράζονται κυρίως στον λιπώδη ιστό και κατά δεύτερο
λόγο στους σκελετικούς μύες και το ήπαρ.
Οι TZDs θεωρούνται ισχυροί και εκλεκτικοί αγωνιστές των PPARγ υποδοχέων, με αποτέλεσμα να αυξάνουν την έκφραση μιας σειράς γονιδίων όπως λιποπρωτεϊνική λίπαση, γλυκοκινάση, GLUT-4, PEPCK, FATP κλπ. που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των υδατανθράκων των λιπιδίων.
Η ενεργοποίηση των PPARγ από τους TZDs διαφοροποιεί επίσης τα μεγάλα ινσουλινοάντοχα λιποκύτταρα (της κοιλιακής περιοχής) σε μικρά ινσουλινοευαίσθητα λιποκύτταρα (της υποδόριας περιοχής) που εκκρίνουν σημαντικά μικρότερες ποσότητες ελεύθερων λπαρών οξέων, TNFa και λεπτίνης (που ενοχοποιούνται για την ανάπτυξη ινσουλινοαντίστασης) και παράλληλα μεγαλύτερες ποσότητες αντιπονεκτίνης (που βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη), μειώνοντας την ινσουλινοαντίσταση στο ήπαρ και τους μύες. (βλ. πίνακα 1).
Αυτή η ευνοϊκή επίδραση των TZDs στη μείωση της ινσουλινοαντίστασης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης από τα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα, τη μείωση της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης από τα ηπατικά κύτταρα και εμμέσως τη βελτίωση της λειτουργίας του β-κυττάρου (λόγω της μείωσης της γλυκο- και λιποτοξικότητας). Σε πειραματικά μοντέλα πάντως, δείχθηκε και άμεση βελτιωτική επίδραση των TZDs στη λειτουργικότητα των β-κυττάρων των πειραματόζωων με μείωση της απόπτωσης και της ίνωσης των νησιδίων.
Αλλά και σε ανθρώπινες κλινικές προοπτικές μελέτες έχει τεκμηριωθεί η ευνοϊκή δράση των TZDs στη λειτουργία των β-κυττάρων συγκριτικά με τις άλλες αντιδιαβητικές αγωγές. Συγκεκριμένα, στη μελέτη ADOPT η ροσιγλιταζόνη σαν μονοθεραπεία, διατήρησε τη γλυκαιμική ρύθμιση για σημαντικά μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σύγκριση με τη μετφορμίνη ή τη γλιβενκλαμίδη.
Οι TZDs σαν μονοθεραπεία, οδηγούν σε ελάττωση της HbA1c κατά 0,5-1,4%, ενώ φαίνεται ότι παρουσιάζουν και άλλες «πλειοτροπικές» δράσεις:
- Βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας, ιδιαίτερα η πιογλιταζόνη η οποία φαίνεται πως παρουσιάζει και δράση ευοδωτική των PPARα υποδοχέων, με αποτέλεσμα σαφή υπολιπιδαιμική δράση. Ενδεικτικά, στη μελέτη PROACTIVE, η πιογλιταζόνη μείωσε κατά 12% τα τριγλυκερίδια και αύξησε κατά 19% την HDL.
- Μείωση των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης. Στις διάφορες μελέτες φαίνεται μια μείωση κατά 4 mm Hg της συστολικής και κατά 2 mm Hg της διαστολικής.
- Σημαντική δράση σε πολλούς παράγοντες και πτυχές της αθηροσκληρωτικής δι-αδικασίας (μείωση NFKB, MCP-1, PAI-1, μικρολευκωματινουρίας κ.λπ.)
Αυτές οι πλειοτροπικές αντιαθηρωματικές δράσεις των TZDs εξηγούν τις ευνοϊκές επιδράσεις των παραγόντων στα “surrogate” αθηρωματικάκαταληκτικάσημεία (όπως πάχος έσω μέσω χιτώνα καρωτίδων – ΙΜΤ – και όγκος αθηρώματος στις στεφανιαίες αρτηρίες – έλεγχος με IVUS -) σε διάφορες μελέτες. Στις τυχαιοποιημένες μελέτες φάνηκε μείωση του ΙΜΤ με χορήγηση TZD συγκριτικά με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (CHICAGO μελέτη) καθώς και σημαντική μείωση του όγκου του αθηρώματος με χορήγηση πιογλιταζόνης ή ροσιγλιταζόνης (μελέτες PERISCOPE και APPROACH).
Όμως, στις προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες με ισχυρά καταληκτικά καρδιαγγειακά τελικά σημεία (θάνατος, έμφραγμα, ΑΕΕ κλπ) υπήρξαν διφορούμενα αποτελέσματα σχετικά με την καρδιαγγειακή αποτελεσματικότητα των γλιταζονών.
Γνωστή μεταανάλυση του S. Nissen που δημοσιεύθηκε το 2007 έδειξε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος (O.R = 1,43 p<0,03) και αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου (O.R = 1,64 p = 0,06) με τη χορήγηση ροσγλιταζόνης. Άλλες μελέτες έκτοτε, ή και
μετααναλύσεις, δεν έδειξαν συσχέτιση της ροσγλιταζόνης με αυξημένο κίνδυνο θανάτου, έδειξαν όμως οι περισσότερες τάση θετικής συσχέτισης με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος,
Πρόσφατα, δημοσιεύθηκε η ανάλυση (από ανεξάρτητη επτιροπή του FDA) των δεδο-
μένων της μελέτης RECORD της μοναδικής προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης που σχεδιάσθηκε με αποκλειστικό σκοπό την εκτίμηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων από τη χορήγηση ροσγλιταζόνης προστιθέμενη σε μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία σε σχέση με τον συνδυασμό μετφορμινης και σουλφονυλουρίας. Τυχαιοποιήθηκαν 4500 διαβητικοί τύπου 2 και παρακολουθήθηκαν για 5 χρόνια. Η ομάδα της ροσγλιταζόνης δεν παρουσίαζε μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας (HR=0,99), ούτε κινδύνου ΑΕΕ (HR=0,72), μόνο μικρή μη σημαντική τάση αύξησης κινδύνου μη θανατηφόρων εμφραγμάτων μυοκαρδίου (HR=1,14 p=0,47). Τα δεδομένα της RECORD ωθήσαν το FDA σε
αναθεώρηση αυτών των αρνητικών για τη ροσγλιταζόνη οδηγιών τους.
Τα δεδομένα σχετικά με την πιογλιταζόνη φαίνονται διαφορετικά. Η καλά τεκμηριωμένη, προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη PROACTIVE έδειξε μη σημαντική μείωση στον πρωτεύον καταληκτικό σημείο στην ομάδα της πιογλιταζόνης (H.R=0,90 p<0,095), σημαντική όμως διαφορά στο κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο (θάνατος, έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ) Η ομάδα της πιογλιταζόνης παρουσίασε σημαντική μείωση κατά 16% (p<0,02) του τελικού αυτού σημείου. Μεταανάλυση επίσης 29 μελετών μικρής και μεγάλης διάρκειας (4 μήνες έως 3,5 χρόνια) έδειξε ότι η πιογλιταζόνη μείωνε σημαντικά κατά 18% (p=0,005) τον κίνδυνο εμφάνισης θανάτου, εμφράγματος μυοκαρδίου και ΑΕΕ. Φαίνεται, έτσι, ότι η πιογλιταζόνη όχι μόνο δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, αλλά υπάρχουν ισχυρά δεδομένα ότι συμβάλλει στη μείωσή του. Αυτή η ιδιαίτερη (σχετικά με τη ροσγλιταζόνη) δράση της πιογλιταζόνης αποδίδεται κυρίως στην ευνοϊκή υπολιπιδαιμική δράση της.
Εντυπωσιακά δεδομένα για την ευεργετική επίδραση της πιογλιταζόνης στη δευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕ προέκυψαν από τη μελέτη IRIS. Στη μελέτη αυτοί οι ασθενείς, μη διαβητικοί (αλλά με ινσουλινοαντίσταση), που μετά ΑΕΕ έλαβαν πιογλιταζόνη και παρακολουθήθηκαν για 4,8 ετή παρουσίασαν κατά 24% μειωμένο κίνδυνο επανεμφάνισης ΑΕΕ ή ΟΕΜ. Μετανάλυση 3 μελετών δευτερογενούς πρόληψης των ΑΕΕ με πιογλιταζόνη έδειξε σημαντική μείωση κατά 32% του κινδύνου επανεμφάνισης ΑΕΕ.
Και οι δύο γλιταζόνες πάντως παρουσιάζουν σαν παρενέργεια τον αναμφισβήτητα αυξημένο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας (περίπου διπλάσιος). Η καρδιακή ανεπάρκεια των
TZDs προκύπτει σαν αποτέλεσμα υπερφόρτωσης υγρών, διαστολής του εξωκυττάριου όγκου. Δεν προκύπτει από τις μελέτες, τοξική βλάβη των TZDs στο μυοκάρδιο και εξ’ αυτής
της βλάβης ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Το οίδημα κάτω άκρων (ποσοστό περίπου 6% των θεραπευομένων) προβάλλει σαν κατ’ εξοχήν προειδοποιητικό κλινικό σύμπτωμα που προηγείται της εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας. Αντενδείκνυται, επόμενα, σύμ- φωνα με ADA και AHA 2008, η χορήγηση TZDs σε στάδιο II, III, IV κατά ΝΥΗΑ.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες των TZDs, είναι η αύξηση βάρους, η μικρή μείωση του αιματοκρίτη (λόγω κυρίως αιμαραίωσης) και ο αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Αναφορικά με την αύξηση βάρους (περίπου 3-4 kg τον πρώτο χρόνο), μελέτες δείχνουν αύξηση κυρίως του υποδόριου λίπους και μείωση του ενδοκοιλιακού (ανακατανομή λίπους).
Συμπερασματικά, οι TZDs είναι αντιδιαβητικοί παράγοντες με αξιόλογο προφίλ αποτελεσματικότητας που στοχεύουν αξιόπιστα στη βασική παθοφυσιολογική πτυχή του διαβητικού συνδρόμου που είναι η ινσουλινοαντίσταση, με κάποιες ενδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν παρακολούθηση και επιλογή των ατόμων που θα λάβουν την αγωγή αυτή.
Ινκρετινικές αγωγές – Αναστολείς DPP-4
Οι αναστολείς DPP-4 αποτελούν νέα θεραπευτική προσέγγιση στο ΣΔΤ2. Με πρόσδεση τους στην καταλυτική θέση του ενζύμου DPP-4 (ένζυμο που αποδομεί και απενεργοποιεί τις κυκλοφορούσες ινκρετινικές ορμόνες GLP-1 και GIP), οι αναστολείς DPP-4 εκδηλώνουν ιδιαίτερα εκλεκτική και ισχυρή φαρμακευτική δράση, με υψηλή ασφάλεια.
Το ένζυμο DPP4 (Dipeptidyl-Peptidase 4) είναι μια δια-μεμβρανική γλυκο-πρωτείνη η οποία κάτω από φυσιολογικές συνθήκες απενεργοποιεί ταχύτατα τo GLP1 και το GIP αποσπώντας τα δύο τελευταία αμινοξέα. Το επιστημονικό ενδιαφέρον για την DPP4 αυξήθηκε μετά τη σύνθεση αναστολέων του ενζύμου οι οποίοι παρατείνουν τη δράση του ενδογενούς GLP1 βελτιώνοντας τη γλυκοζο-εξαρτώμενη έκκριση της ινσουλίνης και την καταστολή της γλυκαγόνης από τα β- και α-κύτταρα αντίστοιχα στο ΣΔτ2.
Πρόσφατες μελέτες σε λιποκύτταρα έχουν δείξει ότι η DPP4 είναι κυτταροκίνη η οποία ασκεί παρακρινικές και ενδοκρινικές δράσεις αφού μπορεί να αποσπασθεί από την κυτταρική μεμβράνη και να κυκλοφορήσει στο αίμα υπό τη διαλυτή της μορφή. Εκτός από την αδρανοποίηση του GLP1 στην κυκλοφορία, οι δράσεις της DPP4 είναι: (1) η αύξηση της λιπόλυσης και η δημιουργία φλεγμονής στο λιπώδη ιστό μέσω μείωσης της δραστικότητας της αδενοσίνης και αναστολής της αντι-λιπολυτικής δράσης του νευροπεπτιδίου-Υ (2) η διαταραχή της μοριακής σηματοδότησης της δράσης της ινσουλίνης στο μυϊκό ιστό με αποτέλεσμα τη δημιουργία αντίστασης στην ινσουλίνη (γ) η αύξηση του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων (μέσω αύξησης της δραστικότητας των ΜΑΡ-κινασών και του πυρηνικού παράγοντα NF-κB) και η μείωση της αγγειοχάλασης με απο-τέλεσμα την αθηρωμάτωση στο ΣΔτ2 και την παχυσαρκία. Η κυτταροκίνη αυτή μπορεί να είναι μοριακός κρίκος μεταξύ της παχυσαρκίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη και επομένως να παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου. Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι τα επίπεδα της DPP4 στην κυκλοφορία έχουν βρεθεί αυξημένα σε ασθενείς με παχυσαρκία και ΣΔτ2. Η χορήγηση των αναστολέων της DPP4 σε ασθενείς με ΣΔτ2 αναστέλλουν όλες τις διαταραχές που αναφέρθηκαν, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της μεταβολικής ρύθμισης.
Πολυάριθμες και καλά τεκμηριωμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση των αναστολέων DPP4 πριν το γεύμα σε ασθενείς με ΣΔτ2 διεγείρει αποτελεσματικά την έκκριση της ινσουλίνης και καταστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης, με αποτέλεσμα τη μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και την αύξηση της κατανάλωσης γλυκόζης από τους ιστούς (βλ. πίνακα 2). Οι δράσεις αυτές οδηγούν σε μείωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας και της HbA1c (αναφέρονται μειώσεις 0.4-0.9%) χωρίς να αυξάνεται ο κίνδυνος της υπογλυκαιμίας. Οι DPP4 αναστολείς, σε αντίθεση με τα ενέσιμα γευματικά ανάλογα του GLP1 με τα οποία μπορούν να συγκριθούν, δεν μειώνουν το βάρος του σώματος και δεν επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση. Σε ασθενείς με ΣΔτ2, οι αναστολείς DPP4 εκτός από τη δράση τους στη μεταγευματική υπεργλυκαιμία μειώνουν τη μεταγευματική υπερ-τριγλυκεριδαιμία και τη λιπώδη διήθηση του ήπατος, ενώ ασκούν προστατευτική δράση στο ενδοθήλιο των αγγείων.
Ο μεταβολισμός των αναστολέων DPP4 γίνεται από τους νεφρούς με συνέπεια τη μείωση της δοσολογίας ή τη διακοπή τους, ανάλογα με τη μείωση του GFR. Εξαίρεση αποτελεί η λιναγλιπτίνη η οποία μεταβολίζεται στο ήπαρ και επομένως μπορεί να δοθεί με ασφάλεια ανεξάρτητα από το βαθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας (Πίνακας 3).
Η κατανόηση τόσο του ρόλου του GLP-1 στην ομοιόσταση της γλυκόζης όσο και της αναστολής του ενζύμου DPP-4 στο μεταβολισμό του GLP-1, σε συνδυασμό με την αναγνώριση της κρυσταλλικής δομής των DPP-4 και τον προσδιορισμό της θέσης σύνδεσης τους, επέτρεψε τη δημιουργία ιδιαίτερα εκλεκτικών και ισχυρών φαρμακευτικών παραγόντων, που αναστέλλουν τη δράση των DPP-4. Πρόκειται για μικρά μόρια, που «προσδένονται» στην καταλυτική θέση που τα καθιστούν πολύτιμη προσθήκη στη θεραπευτική του διαβήτη. Τα μόρια αυτά:
- Επιτυγχάνουν κλινικά σημαντική μείωση της γλυκόζης πλάσματος (νηστείας και μετα- γευματικές τιμές) και μείωση της HbA1c κατά 0,5% έως 0,8%.
- Είναι δραστικά και ασφαλή, χορηγούμενα από το στόμα,
- Παρουσιάζουν μεταξύ τους διαφορές στην κλινική τους εφαρμογή (πχ δοσολογικό σχήμα, χορήγηση επί νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας, προσαρμογή δόσης επί συγχορήγησης με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες)
- Γίνονται καλά ανεκτοί από τους ασθενείς και έχουν καλό προφίλ ασφάλειας
- Ενέχουν ελάχιστο κίνδυνο πρόκλησης υπογλυκαιμίας, και
- Ασκούν ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος.
- Δεν παρουσιάζουν ιδιαίτερες παρενέργειες (συχνότερες ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία). Πρόσφατα μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες με saxagliptin ή alogliptine (SAVOR, EXAMINE) απενοχοποίησαν απόλυτα τους αναστολείς DPP-4 από τον έως τώρα φημολογούμενο κίνδυνο Ca παγκρέατος, λοιμώξεων ανωτέρου αναπνευστικού, δερματικών εκδηλώσεων. Όσον αφορά το κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδος με την χορήγηση αναστολέων DPP-4, ενώ η μεγάλη πλειοψηφία των προοπτικών τυχαιοποημένων μελετών φάσης 3 δεν διαπίστωσε να υφίσταται εν τούτοις πρόσφατη μεταανάλυση των τριων καρδιαγγειακών μελετών των αναστολέων DPP-4 έδειξε σημαντική αύξηση του κινδύνου οξείας παγκρεατίτδος (HR=1,78).
Από τους εκπροσώπους της κατηγορίας αυτής κυκλοφορούν στη φαρμακευτική αγορά:
- Η σιταγλιπτίνη (100 mg) που χορηγείται ως μονοθεραπεία, σε περίπτωση μη ανεκτι- κότητας ή αντένδειξης της μετφορμίνης, καθώς και σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή/και γλιταζόνη ή/και σουλφονυλουρία (διπλή ή τριπλή αγωγή) ή ινσουλίνη.
- Η βιλνταγλιπτίνη (50 mg), η οποία χορηγείται δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή γλιταζόνη ή μία φορά την ημέρα με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 3 ως και 5 χορηγείται άπαξ ημερησίως.
- Η σαξαγλιπτίνη (5 mg) η οποία χορηγείται μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή γλιταζόνη. Στην περίπτωση συγχορήγησης των αναστολέων DPP-4 με σουλφονυλουρίες απαιτείται προσοχή, λόγω του κινδύνου των υπογλυκαιμιών. Η σαξαγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί σε δοσολογία 2,5 Mg ημερησίως σε ασθενείς με GFR<30 ml/min.
- Η λιναγλιπτίνη η οποία χορηγείται μία φορά την ημέρα (5 mg) σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη και σε συνδυασμό με γλιταζόνη ή ινσουλίνη. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης και φαίνεται να είναι πλέον ειδικός και κατάλληλος αναστολέας DPP-4 για τη χορήγηση σε ασθενείς με GFR < 60 Un/min καθ’ όσον αποβάλλεται μόνο κατά 5% με σπειραματική διήθηση από τους νεφρούς.
Η αλογλιπτίνη (25 mg) είναι ο νεότερος σε κυκλοφορία στην Ελλάδα αναστολέας DPP-4. Χαρακτηρίζεται από τη μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για DPP-4 (>14.000 εκλεκτικότητα για DPP-4 σε σχέση με DPP-8 ή DPP-9), έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής, δεν έχει αλληλεπίδραση με το κυτόχρωμα P450 και παρουσιάζει ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας.
Έχει τις ίδιες ενδείξεις χορήγησης με τους άλλους αναστολείς DPP-4.
Καρδιαγγειακές μελέτες των αναστολέων DPP-4
Μετά το 2008, όπως είναι γνωστό, το FDA εκτιμώντας ότι εκτός από την αντιυπεργλυκαιμική δράση των αντιδιαβητικών αγωγών κρίσιμης σημασίας είναι η εκτίμηση της καρδιαγγειακής επίδρασης των αγωγών αυτών ζήτησε και ζητά διενέργεια προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών με «σκληρά» τελικά καρδιαγγειακά σημεία στις οποίες θα διερευνάται η καρδιαγγειακή ασφάλεια των νέων αντιδιαβητικών αγωγών. Έτσι προέκυψαν τρεις ήδη δημοσιευμένες μελέτες αναστολέων DPP-4 και αναμένοντας τα αποτελέσματα άλλων δύο μελετών: Κατωτέρω αναφέρονται τα δεδομένα των 3 ήδη δημοσιευθέντων μελετών.
Μελέτη SAVOR-TIMI 53
Στη μελέτη Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI 53) συμμετείχαν16.492 ασθενείς με ΣΔ2 και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) ή με παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ. Η μελέτη αρχικά σχεδιάστηκε ως μία μελέτη ανωτερότητας εξετάζοντας την υπόθεση ότι η θεραπεία με σαξαγλιπτίνη είναι ασφαλής και μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔ2. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία της μελέτης ήταν θάνατος εκ του καρδιαγγειακού, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Από τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη SAVOR-TIMI 53, 8.240 έλαβαν 5 mg ή 2,5 mg σαξαγλιπτίνης μια φορά ημερησίως και 8.173 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Με την ολοκλήρωση της μελέτης φάνηκε ότι τόσο τα πρωτεύοντα όσο και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία (τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία με την προσθήκη της ασταθούς στηθάγχης) δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης τους ανάμεσα στην ομάδα που έλαβε σαξαγλιπτίνη και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (μη κατωτερότητα της σαξαγλιπτίνης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο).
Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη ήταν παρόμοια με εκείνη του εικονικού φαρμάκου (72,5% έναντι 72,2%, αντίστοιχα). Ωστόσο, οσον αφορά την ΚΑ (καρδιακή ανεπάρκεια), μετά από 2,1 έτη παρακολούθησης, η επίπτωση της νοσηλείας για ΚΑ ήταν σημαντικά αυξημένη στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (3,5% έναντι 2,8%, p=0,007). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ΚΑ ήταν υψηλότερος στους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα νατριουρητικού πεπτιδίου, ιστορικού ΚΑ, ή χρόνιας νεφρικής νόσου κατά την ένταξη τους στη μελέτη
Μελέτη EXAMINE
Η μελέτη EXAMINE συμπεριέλαβε 5.380 ασθενείς με ΣΔ2 που είχαν υποστεί πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (τις τελευταίες 90 ημέρες). Η μελέτη EXAMINE σχεδιάστηκε για να αποδείξει τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάματα και είχε ως πρωτεύοντα τελικά σημεία τον καρδιαγγειακό θάνατο, το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου και το μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Στη μελέτη EXAMINE τόσο τα πρωτεύοντα όσο και τα δευτερεύοντα τελικά σημεία (θάνατος εκ του καρδιαγγειακού, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ασταθής στηθάγχη) δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντικές
διαφορές ανάμεσα στην ομάδα της αλογλιπτίνης και αυτή του εικονικού φαρμάκου, αποδεικνύοντας έτσι τη μη κατωτερότητα της αλογλιπτίνης. Πιο συγκεκριμένα, η ομάδα που έλαβε αλογλιπτίνη παρουσίασε 11,3% μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα, έναντι 11,8% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρουσιάστηκε, ωστόσο, μία τάση ως προς την εμφάνιση ΚΑ στην ομάδα των ασθενών που έλαβε αλογλιπτίνη, η οποία όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Σε σύγκριση με τη μελέτη SAVOR-TIMI 53 (ασθενείς με ΣΔ2 και ιστορικό ΚΑΝ ή με παράγοντες κινδύνου για ΚΑΝ) θα πρέπει να τονισθεί ότι στη μελέτη EXAMINE συμμετείχαν ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ενώ όσον αφορά την ΚΑ στη μελέτη EXAMINE ο αριθμός των ασθενών με ΚΑ ήταν διπλάσιος σε σχέση με αυτόν της
μελέτης SAVOR-TIMI 53.
Μελέτη TECOS
Στη μελέτη Trial Evaluating Cardiovascular Outcome with Sitagliptin (TECOS), 14.671 ασθενείς με ΣΔ2 και εγκατεστημένη ΚΑΝ τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν σιταγλιπτίνη 100 mg άπαξ ημερησίως (ή 50 mg άπαξ ημερησίως αν ο υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν 30-50 ml/min/1,73 m2) ή εικονικό φάρμακο. Μετά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3 ετών, η επίπτωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη) ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες (11,4 και 11,6% αντίστοιχα). Ο κίνδυνος νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ήταν ίδιος στις δύο ομάδες (3,1%). Ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας, παγκρεατίτιδας και καρκίνου του παγκρέατος ήταν επίσης παρόμοιος στις δύο ομάδες. Συνοψίζοντας, η μελέτη TECOS έδειξε ότι σε ασθενείς με ΣΔ2 και εγκατεστημένη ΚΑΝ, η σιταγλιπτίνη είναι εξίσου ασφαλής με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα όσον αφορά τα καρδιαγγειακά συμβάματα ενώ επίσης αποφασιστικά ήταν τα δεδομένα για την σχέση της σιταγλιπτίνης με τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HR=1!!! και επόμενα ούτε καν αριθμητικά αύξηση νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια).
Για το θέμα αυτό της σχέσης αναστολέων DPP-4 και καρδιακής ανεπάρκειας εντυπωσιακά ήταν τα δεδομένα μελέτης παρατήρησης από 6 χώρες (CNODES study: 149.900 για νοσηλεία ΚΑ διαβ. τύπου 2) όπου διαπιστώθηκε αναλογία κινδύνου HR=0,86 για τους αναστολείς DPP-4.
Το μόνο θέμα που εξακολουθεί να παραμένει ανοικτό είναι το θέμα της οξείας παγκρεατίτιδος.
Η ολοκλήρωση της μελέτης CAROLINA (με την λιναγλιπτίνη) θα προσθέσει καθοριστικό βάρος για την τελική απάντηση στο ερώτημα της σχέσης αναστολέων DPP-4 και οξείας παγκρεατίτιδας.
Συμπερασματικά: Οι αναστολείς DPP-4 είναι μία αξιόλογη, αποτελεσματική και ιδιαίτερα ασφαλής θεραπευτική αγωγή με εξέχουσα θέση στο δεύτερο και τρίτο θεραπευτικό βήμα του αντιυπεργλυκαιμικού αλγόριθμου (βλ. πίνακες 4, 5)
Δείτε εδώ τους σχετικούς Πίνακες
Βιβλιογραφία
1. Drucker DJ The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest. 2007 Jan;117(1):24-32.
2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care 2017 Jan; 40(Supplement 1): S64-S74.
3. Meier JJ, Nauck MA. Risk of pancreatitis in patients treated with incretin-based therapiesDiabetologia. 2014 Jul;57(7):1320-4.
4. A. Avogaro and G.Paolo Fadini. The Effects of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition on Microvascular Diabetes Complications Diabetes Care 2014;37:2884–2894.
5. Waldrop G, Zhong J, Peters M, Rajagopalan S, et al
Incretin-Based Therapy for Diabetes: What a Cardiologist Needs to Know.
J Am Coll Cardiol. 2016;67:1488-96.
6. Dormandy JA1, Charbonnel B, Eckland DJ et al Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279-89.
7. White WB, Cannon CP, Heller SR et al Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes N Engl J Med. 2013;369(14):1327-35.
8. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus N Engl J Med. 2013;369(14):1317-26.
9. Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Roles of PPARs in health and disease.Nature. 2000 25;405(6785):421-4.
10. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapyN Engl J Med. 2006;355(23):2427-43.
11. Belfort R, Harrison SA, Brown K et al A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitisN Engl J Med. 2006;355(22):2297-307.
12. Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP et al Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes JAMA. 2015;314(3):265-77.
13. A. Garber, M. Abrahamson, J. Barzilay et al Consensus Statement by the american association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2017 executive summary. Endocrine Practice 2017;23:207-238
14. Kατευθυντήριες οδηγίες για την διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. ΕΔΕ 2017. Σελ. 31-39.
15. ADA Guidelines on antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes. Diab. Care 2017;40(suppl. 1):564-574.
16. J. Buse et al Pancreatic Safety of Sitagliptin in the TECOS Study. Diabetes Care 2017 Feb; 40(2): 164-170.
17. Kristian B. Filion et al A Multicenter Observational Study of Incretin-based Drugs and Heart Failure. N Engl J Med 2016; 374:1145-1154.
18. Α. Μελιδώνης: Σακχ. Διαβήτης 2011: Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής. Εκδ. Παριζιάνου σελ. 71-141.
19. A. Μελιδώνης: Μετά τη μετφορμίνη οι αντιδιαβητικές αγωγές του 2ου και 3ου θεραπευτικού βήματος : Σύγχρονα δεδομένα και νέες θεραπευτικές στρατηγικές στο «Θέματα Μεταβολισμού 2017». σελ. 141-155.