Αρχή / NEWSLETTER / Κλασσικές και νέες αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακές επιπτώσεις

Κλασσικές και νέες αντιδιαβητικές αγωγές και καρδιαγγειακές επιπτώσεις

Ανδρέας Μελιδώνης

Συντονιστής Διευθυντής Α΄ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

 

Εισαγωγή

Η καρδιαγγειακή νόσος (CVD) αποτελεί μία από τις συχνότερες επιπλοκές και την κυριότερη αιτία πρόωρου θανάτου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Η μακροχρόνια ευνοϊκή επίδραση του καλού γλυκαιμικού ελέγχου στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης της CVD έχει τεκμηριωθεί μέσα από μεγάλες κλινικές μελέτες και μετα-αναλύσεις. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες που έδειξαν ότι ορισμένα αντιδιαβητικά φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο CVD, παρά το γεγονός ότι είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην μείωση της γλυκόζης πλάσματος. Συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine το 2007 προκάλεσαν ιδιαίτερη ανησυχία καθώς έδειξαν αύξηση του κινδύνου CVD με τη ροσιγλιταζόνη.

Το γεγονός αυτό οδήγησε σε αναθεώρηση της θεραπευτικής λογικής του διαβήτη, τοποθετώντας πλεον τις καρδιαγγειακές εκβάσεις στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος με συνέπεια οι μεγάλοι κανονιστικοί οργανισμοί όπως το FDA να ζητούν δεδομένα προοπτικών τυχαιοποιημένων καρδιαγγειακών μελετών για την έγκριση νέας αντιδιαβητικής αγωγής .

Στη συνέχεια θα γίνει αναφορά στις μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας που πραγματοποιήθηκαν για τις νέες αντιδιαβητικές αγωγές μετά την έκδοση των κατευθυντήριων οδηγιών από τον FDA, αλλά και αναφορά στα επιδημιολογικά κυρίως δεδομένα που αφορούν θέματα καρδιαγγειακής ασφάλειας των κλασσικών παραδοσιακών αντιδιαβητικών αγωγών.

 

Κλασσικές αντιδιαβητικές αγωγές

1)  Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη (κλασσική καταξιωμένη αντιδιαβητική αγωγή έναρξης θεραπείας) έδειξε στην μελέτη UKPDS (σε υποομάδα παχύσαρκων) ότι η χορήγηση της συνδέθηκε με σημαντική μείωση κατά 36% της θνησιμότητας και κατά 39% του εμφράγματος μυοκαρδίου (ΕΜ).  Μεταγενέστερες πάντως μελέτες και μεταναλύσεις έδειξαν μη σημαντική μείωση καρδιαγγειακής (CVD) νοσηρότητας και θνησιμότητας.  Προφανώς δεν υπάρχει προοπτική CVD μελέτη ελέγχου της καρδιαγγειακής ασφάλειας της μετφορμίνης που είναι παλιά αγωγή (οι CVD μελέτες μετά το 2008 όπως αναφέρθηκε τέθηκαν ως προυπόθεση έγκρισης νέας αντιδιαβητικής αγωγής).

2) Σουλφονυλουρίες

Στις σουλφονυλουρίες τα δεδομένα είναι ασαφή (κυρίως από μελέτες παρατήρησης) και τα συμπεράσματα αμφιλεγόμενα.  Από παλιά προοπτική μελέτη (UGDP) και από πρόσφατη μετανάλυση μελετών παρατήρησης φαίνεται οι σουλφονυλουρίες να σχετίζονται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα.  Αυτός ο αυξημένος CVD κίνδυνος δεν επιβεβαιώνεται από πρόσφατη μετανάλυση 72RCTs της Cohran (μόνο τάση αυξημένου CVD κινδύνου υπάρχει).

Μεγάλη πάντως Ευρωπαική πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης (108.000 διαβητικοί ασθενείς με μέση διάρκεια παρακολούθησης 9 έτη) έδειξε ότι υπάρχει διαφοροποίηση στην καρδιαγγειακή δράση μεταξύ των σουλφονυλουριών.  Έτσι η γλικλαζίδη στην μελέτη αυτή έδειξε ότι είναι καρδιαγγειακά ασφαλής (HR = 1,04).

3) TZDs (πιογλιταζόνη)

Στην ίδια κατηγορία με τη ροσιγλιταζόνη ανήκει και η πιογλιταζόνη η οποία φαίνεται ότι διαθέτει διαφορετικό προφίλ ασφάλειας και αποτελεί πλέον τον μοναδικό εκπρόσωπο της κατηγορίας των γλιταζονών. Η μελέτη PRO-active αξιολόγησε την επίδραση της πιογλιταζόνης στην καρδιαγγειακή νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με ΣΔ2. Στη μελέτη PRO-active συμμετείχαν 5.238 ασθενείς με ΣΔ2 και ΚΑΝ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν πιογλιταζόνη ή εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η θεραπεία με πιογλιταζόνη σχετίσθηκε με μια μη στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου των στεφανιαίων και περιφερικών αγγειακών επεισοδίων (σχετικός κίνδυνος: 0,90, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,80 – 1,02, P = 0,10). Ως δευτερεύον τελικό σημείο, η πιογλιταζόνη μείωσε τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (σχετικός κίνδυνος:  0,84, 95% διάστημα εμπιστοσύνης:  0,72 – 0,98, P = 0,03). Πρόσφατα, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης IRIS, στην οποία συμμετείχαν 3.876 μη διαβητικοί ασθενείς με αντίσταση στην ινσουλίνη και ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο. Μετά από 4,8 έτη παρακολούθησης, οι ασθενείς στην ομάδα της πιογλιταζόνης παρουσίασαν μια στατιστικά σημαντική μείωση κατά 24% στην εμφάνιση νέου εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Αντίστοιχα ήταν τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης 19 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, σε σύνολο 16.390 ασθενών με ΣΔ2, που έδειξε ότι η πιογλιταζόνη σχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου (σχετικός κίνδυνος:  0,82, 95% διάστημα εμπιστοσύνης:  0,72 – 0,94, Ρ = 0,005).

Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει μια σημαντική ανησυχία για την αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ) που σχετίζεται με τη θεραπεία με πιογλιταζόνη. Η επίπτωση της συμφορητική καρδιακής ανεπάρκειας με την πιογλιταζόνη ήταν αυξημένη τόσο στη μελέτη PROactive όσο και στη μετα-ανάλυση των 19 μελετών, χωρίς, ωστόσο, να σχετίζεται με αύξηση της θνησιμότητας.

 

Νέες αντιδιαβητικές αγωγές

1)  Μελέτες με αναστολείς DPP-4

  • Μελέτη SAVOR–TIMI 53 (μελέτης της σαξαγλιπτίνης)
  • Μελέτη EXAMINE  (μελέτης της αλογλιπτίνης)
  • Μελέτη TECOS (μελέτης της σιταγλιπτίνης)

Έχουμε πλέον δεδομένα καρδιαγγειακής ασφάλειας και για τρεις αναστολείς DPP-4.

Η μελέτη SAVOR είναι η CVD μελέτη της σαξαγλιπτίνης (16400 ΣΔ2 υψηλού CVD κινδύνου μέση διάρκεια παρακολούθηση (FU) 2,1 έτη) και τεκμηρίωσε την CVD ασφάλεια της σαξαγλιπτίνης  (HR=1 για το πρωτογενές τελικό σημείο).

Ερωτηματικό της μελέτης η διαπίστωση αυξημένου κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) (HR=1,27, p=0,007) με την σαξαγλιπτίνη.

Η μελέτη EXAMINE ήταν η CVD μελέτη της αλογλιπτίνης (5380 ΣΔ2 μετά οξύ στεφανιαίο σύμβαμα άρα υψηλότατου CVD κινδύνου, μέσο FU=1,5 έτος).  Τεκμηριώθηκε η CVD ασφάλεια της αλογλιπτίνης  (HR=0,96 για πρωτογενές τελικό σημείο).  Αναφορικά με τον κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ υπήρξε μία μη σημαντική αύξηση του κινδύνου αυτού με την αλογλιπτίνη (HR=1,17, p=ΝS) (NS=non significant).

H μελέτη TECOS  ήταν η CVD μελέτη της σιταγλιπτίνης (14000 ΣΔ2 με προυπάρχουσα CVD νόσο, μέσο FU=3 έτη).  Επίσης τεκμηριώθηκε η CVD ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (HR=0,96 για το πρωτογενές τελικό σημείο) ενώ δεν συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για ΚΑ (HR=1).

Για την βιλνταγλιπτίνη δεν υπάρχει εξελισσόμενη μελέτη CVD εκβάσεων, όμως μετανάλυση μελετών φάσης ΙΙΙ δείχνει καρδιαγγειακή ουδετερότητα επίσης.   Για την λιναγλιπτίνη αναμένουμε τα αποτελέσματα της μελέτης CAROLINA που είναι σε εξέλιξη.

Άρα φαίνεται ότι οι αναστολείς DPP-4 είναι καρδιαγγειακά ασφαλείς.  Το ερωτηματικό του αυξημένου κινδύνου νοσηλείας για ΚΑ με την σαξαγλιπτίνη δεν επιβεβαιώθηκε στις άλλες CVD μελέτες, ούτε σε πρόσφατη μελέτη παρατήρησης (CNODES study: 1.499.600 ΣΔ2). H αναλογία κινδύνου για νοσηλεία καρδιακής ανεπάρκειας των αναστολέων DPP-4 δεν ήταν αυξημένη (HR=0,86) στη μελέτη αυτή.

 

2)  Μελέτες με αγωνιστές GLP-1

 

Μελέτη ELIXA (CVD μελέτη της λιξισενατίδης)

Η μελέτη ELIXA σχεδιάστηκε για να ελέγξει την καρδιαγγειακή ασφάλεια της λιξισενατίδης και όχι για να εκτιμήσει την ικανότητά της να ελαττώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια. Στη μελέτη συμμετείχαν 6.068 ασθενείς με ΣΔ2 και πρόσφατο (εντός 3 μηνών) οξύ στεφανιαίο σύμβαμα (τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν λιξισενατίδη 20 μg ημερησίως ή εικονικό φάρμακο για 25 μήνες. Η επίπτωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου δε διέφερε μεταξύ των ασθενών που έλαβαν λιξισενατίδη και των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (13,4 έναντι 13,2% αντίστοιχα). Η συχνότητα των υπογλυκαιμιών δε διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων, ενώ η συχνότητα ναυτίας και εμέτου ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν λιξισενατίδη. Ωστόσο, η χορήγηση λιξισενατίδης επέφερε ελάττωση του σωματικού βάρους κατά 0,7 kg και της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 0,8 mmHg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.  Η μελέτη ELIXA τεκμηρίωσε επομένως την καρδιαγγειακή ασφάλεια της lixisenatide.

 

Μελέτη LEADER (CVD μελέτη της λιραγλουτίδης)

Στη μελέτη LEADER, 9.340 ασθενείς με ΣΔ2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (κατάλληλοι ασθενείς ήταν αυτοί με τιμή HbA1c >7%, ηλικίας >50 ετών & με μία τουλάχιστον συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή πάθηση ή ηλικίας >60 ετών & με έναν τουλάχιστον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου). Το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο ήταν ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, το μη θανατηφόρο εμφράγματα μυοκαρδίου & το μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Στο τέλος της μελέτης φάνηκε ότι οι ασθενείς που έλαβαν λιραγλουτίδη εμφάνισαν σημαντική μείωση κατά 14% του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, εμφάνισαν επίσης μείωση (μη σημαντική) κατά 12% του μη θανατηφόρου οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, κατά 11% του κινδύνου μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και κατά  14%  του κινδύνου νοσηλείας για ΚΑ.

Στην  ομάδα της λιραγλουτίδης παρατηρήθηκε απώλεια σωματικού βάρους 2,3 kg, η τιμή της συστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν χαμηλότερη κατά 1,2 mmHg στην ίδια ομάδα, ενώ όσον αφορά στην καρδιακή συχνότητα αυτή ήταν κατά 3 σφύξεις/λεπτό υψηλότερη. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια στην ομάδα της λιραγλουτίδης ήταν τα γαστρεντερικά ενοχλήματα (τάση προς έμετο κλπ.). Η επίπτωση της παγκρεατίτιδας ήταν μη στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη στην ομάδα της λιραγλουτίδης.

Τα δεδομένα της LEADER τεκμηριώνουν την καρδιαγγειακή ωφελιμότητα της λιραγλουτίδης.  Η μείωση όλων των αθηρωσκληρυντικών πτυχών (ΟΕΜ, ΑΕΕ, καρδιακή ανεπάρκεια) που οδήγησε σε σημαντική μείωση του πρωτογενούς τελικού σημείου οδηγεί την ερμηνευτική ερευνητική σκέψη στην αντιαθηρωματική δράση της λιραγλουτίδης.

 

Μελέτη SUSTAIN 6 (CVD μελέτη της σεμαγλουτίδης)

Η σεμαγλουτίδη είναι εβδομαδιαίος αγωνιστής GLP-1.

Στη μελέτη SUSTAIN 6 (παρουσιάσθηκε τον Σεπτέμβριο 2016 στο EASD) 3297 ασθενείς με ΣΔ2 υψηλού CVD κινδύνου (83% είχαν γνωστή  CVD νόσο ή ΧΝΝ και οι υπόλοιποι ήταν > 60 ετών και τουλάχιστον ένα CVD παράγοντα  κινδύνου) τυχαιοποιήθηκαν σε σεμαγλουτίδη (0,5 ή 1 mg) ή placebo με μέση διάρκεια παρακολούθησης  2,1 έτη.

Η επίπτωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου (θάνατος, μη θανατηφόρο ΕΜ και ΑΕΕ) ήταν κατά 26% σημαντικά μικρότερη στην ομάδα της σεμαγλουτίδης (HR=0,74, CI 0,58-0,95).  H ομάδα της σεμαγλουτίδης παρουσίασε επίσης σημαντική μείωση της επίπτωσης του ΑΕΕ (HR-0,74, p= 0,004) μη σημαντική μείωση των ΕΜ (HR=0,74, p=0,12), σημαντική μείωση της επίπτωσης νεφροπάθειας (ΗR=0,64, p=0,005) και παραδόξως αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ή επιδείνωσης γνωστής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (HR=1,74, p=0,02).

Ανεξάρτητα πάντως από το απροόπτο εύρημα της αμφ/θειας η σεμαγλουτίδη έδειξε στη SUSTAIN 6 να συνδέεται με σημαντικό καρδιαγγειακό ώφελος, αποτέλεσμα μάλλον της αντιαθηρωματικής δράσης των αγωνιστών GLP-1.

 

3)  Μελέτες με αναστολείς SGLT-2

Μελέτη EMPA–REG (CVD μελέτη της εμπαγλιφλοζίνης)

Στη μελέτη EMPA-REG, 7.020 ασθενείς με ΣΔ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εμπαγλιφλοζίνη 10 ή 25 mg άπαξ ημερησίως ή εικονικό φάρμακο. Μετά από διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3,1 ετών, η επίπτωση του πρωτεύοντος τελικού σημείου (θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ήταν 14% μικρότερη στους ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη (10,5 και 12,1% αντίστοιχα, p = 0,04), χωρίς διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων της εμπαγλιφλοζίνης. Η χορήγηση εμπαγλιφλοζίνης ελάττωσε τους θανάτους από καρδιαγγειακά αίτια κατά 38%, τους θανάτους από κάθε αιτία κατά 32% και τις νοσηλείες για ΚΑ κατά 35%, χωρίς να επηρεάσει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος μυοκαρδίου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η συχνότητα λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος ήταν υψηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (5,0 έναντι 1,5% στους άνδρες και 10,0 έναντι 2,6% στις γυναίκες) χωρίς διαφορά μεταξύ των δύο δόσεων της εμπαγλιφλοζίνης. Ο κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας, λοιμώξεων του ουροποιητικού, διαβητικής κετοξέωσης και καταγμάτων δε διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων.

Στη μελέτη EMPA-REG η διαφορά στο πρωτεύον τελικό σημείο προήλθε κυρίως από τη μείωση κατά 38% του σχετικού κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου. Η μείωση των καρδιαγγειακών θανάτων συνοδεύτηκε από 35% μείωση των νοσηλειών για ΚΑ, χωρίς ωστόσο μειωθεί ο κίνδυνος του μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου. Επίσης, η διαφορά υπέρ της εμπαγλιφλοζίνης όσν αφορά την εμφάνιση του πρωτεύοντος τελικού σημείου εμφανίστηκε πολύ νωρίς στη μελέτη, ήδη από τους τρεις πρώτους μήνες. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι το ευνοϊκό αποτέλεσμα της εμπαγλιφλοζίνης δεν οφείλεται σε βελτίωση του αθηροσκληρωτικού φορτίου, της αρτηριακής πίεσης, ή την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου αλλά ενδεχομένως να σχετίζεται με τα αιμοδυναμικά αποτελέσματα του φαρμάκου (αύξηση του αιματοκρίτη)22 και τον ρόλο των κετονικών σωμάτων στα πλαίσια της ήπιας κετοναιμίας που προκαλείται με τη θεραπεία με αναστολείς των συμμεταφορέων γλυκόζης – νατρίου 2 [sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2).

 

Συμπεράσματα

  • Αδιευκρίνιστη η συσχέτιση μεταξύ γλυκαιμικού ελέγχου και μακροαγγειακών επιπλοκών.Η μακροχρόνια γλυκαιμική ρύθμιση φαίνεται να έχη ευνοική επίδραση.
  • Αμφιλεγόμενα τα δεδομένα ,κυρίως από μελέτες παρατήρησης ,για την CVD επίδραση των σουλφονυλουριών και ινσουλίνης, ενώ ευνοικά CVD δεδομένα για πιογλιταζόνη και μετφορμίνη.
  • Δημοσιεύση δεδομένων καρδιαγγειακής ασφάλειας για αναστολείς DPP-4 και εντυπωσιακά ευνοικά αποτελέσματα καρδιαγγειακού ωφέλους για εμπαγλιφλοζίνη αλλά και για αγωνιστές GLP-1 (λιραγλουτίδη – σεμαγλουτίδη).
  • Τα δεδομένα των μελετών αυτών αφορούν κυρίως τη δευτερογενή πρόληψη (ασθενείς με ήδη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο)
  • Αναθεώρηση της θεραπευτικής λογικής του ΣΔ2 τοποθετώντας πλέον την επιβίωση και τις καρδιαγγειακές εκβάσεις στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος

 

 

Βιβλιογραφία

  1. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, Zinman B, Kastelein JJ, Lachin JM, et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CAROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013, 10:289-301
  2. Gerstein HC, Miller ME, Ismail-Beigi F, Largay J, McDonald C, Lochnan HA, et al. Effects of intensive glycaemic control on ischaemic heart disease: analysis of data from the randomised, controlled ACCORD trial. Lancet 2014, 384: 1936-1941
  3. Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009, 52:2288-2298
  4. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007, 356: 2457-2471
  5. Goldfine AB. Assessing the cardiovascular safety of diabetes therapies. N Engl J Med 2008, 359:1092-1095
  6. Bailey CJ. Interpreting adverse signals in diabetes drug de­velopment programs. Diabetes Care 2013, 36:2098-2106
  7. European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends suspension of avandia, avandamet and avaglim [Internet]. London: European Medicines Agency; c2016 [cited 2016 May 24]. Available from: http://ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2010/09/news_detail_001119.jsp
  8. Woodcock J, Sharfstein JM, Hamburg M. Regulatory action on rosiglitazone by the U.S. Food and Drug Administration. N Engl J Med 2010, 363:1489-1491
  9. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005, 366:1279-1289
  10. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016, 374:1321-1331
  11. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007, 298:1180-1188
  12. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013, 369:1317-1326
  13. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients
with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013, 369:1327-1235
  14. McMurray J. Effect of vildagliptin on left ventricular function in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure. Paper presented at: Heart Failure Congress 2013; 2013 May 25-28; Lisbon, Portugal.
  15. Bhatt DL, Cavender MA. Do dipeptidyl peptidase-4 inhibitors increase the risk of heart failure? JACC Heart Fail 2014, 2:583-585
  16. Wu S, Hopper I, Skiba M, Krum H. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular outcomes: meta-analysis of randomized clinical trials with 55,141 participants. Cardiovasc Ther 2014, 32:147-158
  17. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al. TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373: 232-242
  18. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV, et al. ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015, 373:2247-2257
  19. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016 Jun 13, [Epub ahead of print]
  20. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015, 373:2117-2128
  21. Rajasekeran H, Lytvyn Y, Cherney DZ. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney Int 2016, 89:524-526
  22. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care 2016, 39:1115-1122.
  23. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, Hantel S, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015, 12:90-100

 

Top