Είναι γεγονός ότι οι ινκρετινικές αγωγές (Glucagon-like-peptide 1 receptor agonists (GLP-1 RA’s) και dipeptidyl-peptidase-4 (DDP-4i)) χρησιμοποιούνται ευρέως στην θεραπευτική του Σακχαρώδους Διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) λόγω της αποτελεσματικότητας τους στην γλυκαιμική ρύθμιση ταυτόχρονα με τον μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας και της αύξησης του σωματικού βάρους. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Φαρμάκων, βασισμένος σε επιδημιολογικές μελέτες που έχουν ανακοινωθεί, υπερθεμάτισε τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας και παγκρεατικού καρκίνου από την χορήγηση της εξενατίδης (δις ημερησίως) και της σιταγλιπτίνης. Παρόμοια αποτελέσματα προέκυψαν από την χορήγηση και των υπολοίπων DDP-4i και GLP-1RA. Για τους περισσότερους DDP-4i και GLP-1RA έχουν ανακοινωθεί οι περισσότερες αντίστοιχες καρδιαγγειακές μελέτες ασφαλείας, όπως απαιτείται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Φαρμάκων: Ως δευτερογενή τελικά σημεία των ανωτέρω μελετών έχουν οριστεί και ως ανεπιθύμητες ενέργειες ο κίνδυνος εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας και παγκρεατικού καρκίνου. Σημειώνεται πως το 2017 δημοσιεύθηκε μετα-ανάλυση των καρδιαγγειακών μελετών των DDP-4i, από την οποία προέκυψε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας από την ανωτέρω κατηγορία αντιδιαβητικής αγωγής. Έκτοτε ακολούθησαν και άλλες καρδιαγγειακές μελέτες-αυτές της εξενατίδης άπαξ εβδομαδιαίως, της ντουλαγλουτίδης, της αλμπιγλουτίδης, της σεμαγλουτίδης από του στόματος και της λιναγλιπτίνης-από τις οποίες προέκυψαν επιπρόσθετα δεδομένα.
Όλοι οι εγκεκριμένοι από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Φαρμάκων GLP-1 RA (λιξισενατίδη, λιραγλουτίδη, εξενατίδη άπαξ εβδομαδιαίως, ντουλαγλουτίδη, αλμπιγλουτίδη, σεμαγλουτίδη για υποδόρια χρήση και από του στόματος (για την από του στόματος αγωγή δεν έχει ληφθεί ακόμα επίσημη έγκριση) εμφανίζουν μια σειρά από δεδομένα, τα οποία έχουν προκύψει από τις αντίστοιχες καρδιαγγειακές μελέτες. Επίσης, όλοι οι εγκεκριμένοι DDP-4i από τις ΗΠΑ και την Ευρώπη (σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη, σιταγλιπτίνη και λιναγλιπτίνη) έχουν δεδομένα προερχόμενα από τις αντίστοιχες καρδιαγγειακές μελέτες. Σημειώνεται πως ο κίνδυνος συστηματικού λάθους υπολογίστηκε βάσει του Risk Bias Cool 2.0, το οποίο παρεχόταν από την Cochrane Collaboration, ενώ η ανάλυση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε από το Comprehensive Meta-analysis Version 2.2.064.
Στην παρούσα ανάλυση πραγματοποιήθηκε συλλογή δεδομένων από 11 καρδιαγγειακές μελέτες: Συγκεκριμένα σημειώνεται πως 55921 ασθενείς συμμετείχαν στις μελέτες των GLP-1RA στο σύνολο των 174889 ανθρωπο-ετών παρατήρησης και 43306 ασθενείς από τις μελέτες των DDP-4i στο σύνολο των 98678 ανθρωπο-ετών παρατήρησης. Όσον αφορά τους GLP-1RA, καμία καρδιαγγειακή μελέτη ούτε μετα-ανάλυση αυτών, δεν έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Αντίθετα, για κάθε DDP-4i που συμπεριλήφθηκε στην μετα-ανάλυση, παρατηρήθηκε μια μη στατισιτκά σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας. Επίσης, η μετα-ανάλυση των ανωτέρω DDP-4i έδειξε πως η ανωτέρω κατηγορία οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας (rate ratio 1.75, 95 % CI 1.14-2.70, P<0.01). Όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατικού καρκίνου από την χρήση των GLP-1 RA, παρατηρήθηκε αριθμητική μείωση του κινδύνου εμφάνισης παγκρεατικού καρκίνου από την λιξισενατίδη και την σεμαγλουτίδη (υποδόρια χρήση) και αυξημένο κίνδυνο από την χορήγηση της λιραγλουτίδης. Ωστόσο η μετα-ανάλυση των καρδιαγγειακών μελετών των GLP-1RA ανέδειξε λόγο κινδύνου περίπου 1, όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατικού καρκίνου (rate ratio 1.05, CI 95% 0.57-1.95, p=0.87). Ομοίως, η μετα-ανάλυση των καρδιαγγειακών μελετών των DDP-4i, ανέδειξε λόγο κινδύνου 0.97 για τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατικού καρκίνου (0.97, 95% CI 0.42-2.25, p=0.93). Όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης κακοήθων νεοπλασμάτων τόσο για τους DDP-4i όσο και για τους GLP-1RA, ο λόγος κινδύνου για αμφότερες τις κατηγορίες των ινκρετινικών αγωγών ήταν περίπου 1: Ο ανωτέρω λόγος κινδύνου ήταν περίπου 1 για καθεμία κατηγορία (DDP-4i και GLP-1RA ξεχωριστά). Αξίζει να σημειωθεί πως σε 6 από τις 11 καρδιαγγειακές μελέτες των GLP-1 RA αναφέρονται κάποια δεδομένα για την εμφάνιση μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς: Συνολικά 3 ασθενείς ελάμβαναν GLP-1RA και 3 ελάμβαναν placebo. Σημειώνεται πως οι συγγραφείς προσπάθησαν να αναλύσουν έτι περαιτέρω τα δεδομένα, ωστόσο δεν ήταν εφικτό να ληφθούν πληροφορίες για άλλες μορφές καρκίνου ή και καλοήθων νεοπλασμάτων, δοθέντος του γεγονότος ότι δεν έχουν δημοσιευθεί επαρκή δεδομένα από κάθε μελέτη ξεχωριστά.
Η ανωτέρω μετα-ανάλυση κατέδειξε πως τόσο οι DDP-4i όσο και οι GLP-1 RA δεν αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατικού καρκίνου ή άλλου κακοήθους νεοπλάσματος. Όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας, τα δεδομένα των μελετών παρατήρησης και των καρδιαγγειακών μελετών των GLP-1RA δεν έδειξαν σημαντική αύξηση του κινδύνου οξείας παγκρεατίτιδας. Αντίθετα, οι DDP-4i εμφάνιζαν αυξημένο κίνδυνο οξείας παγκρεατίτιδας. Επίσης, τα παρόντα δεδομένα καταδεικνύουν πως οι ινκρετινικές αγωγές δεν αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης παγκρεατικού καρκίνου. Λαμβάνοντας, υπ΄ όψιν την ανωτέρω μετα-ανάλυση, οι DDP-4i παρουσίαζαν 75% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, οπότε και συνιστάται η διακοπή του DDP-4i σε περίπτωση τόσο διαγνωσθείσας οξείας παγκρεατίτιδας όσο και στην περίπτωση εμφάνισης κοιλιακού άλγους που εγείρει την υποψία οξείας παγκρεατίτιδας. Τέλος, σημειώνεται πως παρόλο που οι ινκρετινικές αγωγές οδηγούν σε αύξηση του GLP-1 στον ορό, οι GLP-1RA δεν παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας: Μια πιθανή ερμηνεία είναι πως το ένζυμο DDP-4 ΄΄ περικλείει ΄΄ μια σειρά από βιολογικά ενεργούς ή και ανενεργούς διαμεσολαβητές της φλεγμονώδους απόκρισης, οι οποίοι εν γένει οδηγούν στην εμφάνιση οξείας παγκρεατίτιδας. Αυτή η διατύπωση αφορά σε έναν θεωρητικό μηχανισμό πρόκλησης της οξείας παγκρεατίτιδας, οπότε και απαιτούνται πολλαπλά πειραματικά μοντέλα στο μέλλον, τα οποία θα εξηγήσουν επαρκώς την ανωτέρω υπόθεση.
Diabetes Obes Metab. 2020;22:699–704 https://do i.org/10.1111/dom.13924