(Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist Tirzepatide Improves Beta-cell Function and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jan 23;106(2):388-396. doi: 10.1210/clinem/dgaa863.)
Η τιρζεπατίδη είναι ένα συνθετικό ανάλογο με δράση αγωνιστή τόσο στον υποδοχέα του γλυκοζοεξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πεπτιδίου (GIP) όσο και του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (GLP-1), με μεγαλύτερη συγγένεια για τον πρώτο. Πρόσφατα φάνηκε ότι η τιρζεπατίδη έχει μεγαλύτερο δοσοεξαρτώμενο όφελος στη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και του βάρους σε σχέση με την ντουλαγλουτίδη. Σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνηθούν οι πιθανοί μηχανισμοί με του οποίους η τιρζεπατίδη βελτιώνει την υπεργλυκαιμία σε σχέση με ένα εκλεκτικό αγωνιστή GLP-1. Διενεργήθηκε post-hoc ανάλυση των βιοδεικτών νηστείας σε 316 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε 47 χώρες, οι οποίοι έλαβαν τιρζεπατίδη (1,5,10,15mg) ντουλαγλουτίδη (1.5mg) ή placebo. Διενεργήθηκε ανάλυση των δεικτών λειτουργίας των β-κυττάρων και ινσουλινοευαισθησίας (IR) και αξιολογήθηκε η συνεισφορά της απώλειας βάρους στη βελτίωση της IR στις 26 εβδομάδες. Το ομοιοστατικό μοντέλο για την λειτουργία των β-κυττάρων (HOMA2-B) αυξήθηκε σημαντικά με την ντουλαγλουτίδη και την τιρζεπατίδη 5,10, και 15 mg συγκριτικά με το placebo (p≤0.02). Οι λόγοι προϊνσουλίνη/ινσουλίνη και προϊνσουλίνη/c-πεπτίδιο μειώθηκαν σημαντικά με την τιρζεπατίδη 10 και 15 mg συγκριτικά με την ντουλαγλυοτίδη και το placebo (p≤0.007). Η τιρζεπατίδη 10 και 15mg μείωσε σημαντικά τη γλυκόζη νηστείας (p≤0.033) και η τιρζεπατίδη 10 mg μείωσε σημαντικά το ομοιοστατικό μοντέλο για την αντίσταση στην ινσουλίνη HOMA2-IR (p=0.004) συγκριτικά με το placebo και την ντουλαγλουτίδη. Οι δείκτες βελτιωμένης ινσουλινοευαισθησίας αδιπονεκτίνη, IGFBP-1 και IGFBP-2 αυξήθηκαν σημαντικά με μία ή περισσότερες δόσεις τιρζεπατίδης (p<0.05). Προκειμένου να διευκρινιστεί αν οι βελτιώσεις στην ινσουλινοαντίσταση αποδίδονταν ευθέως στη μείωση βάρους, διενεργήθηκε ανάλυση πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης με πιθανές συνυπάρχουσες μεταβλητές την ηλικία, το φύλο, τη μετφορμίνη, τα τριγλυκερίδια και τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Η απώλεια βάρους εξήγησε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p≤0.028) μόνο το 13% και 21% της βελτίωσης της IR με δόσεις τιρζεπατίδης 10 και 15mg, αντίστοιχα. Αναφέρεται επίσης ότι τα σημαντικά οφέλη της τιρζεπατίδης στη βελτίωση της ινσουλινοαντίστασης πιθανόν να έχουν υποεκτιμηθεί, καθώς το 80% των ασθενών της μελέτης ελάμβαναν επίσης μετφορμίνη. Συμπερασματικά, η τιρζεπατίδη βελτίωσε τους δείκτες λειτουργίας των β-κυττάρων και ινσουλινοευαισθησίας περισσότερο συγκριτικά με την ντουλαγλουτίδη, με τα οφέλη αυτά να αποδίδονται μόνο εν μέρει στην απώλεια βάρους. Αυτό το γεγονός υποδηλώνει την παρουσία επιπρόσθετων παθοφυσιολογικών μηχανισμών δράσης μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων GIP και GLP-1, για τη διερεύνηση των οποίων απαιτούνται περισσότερες προοπτικές κλινικές μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών και μελέτη επιπρόσθετων δεικτών ινσουλινοευαισθησίας πέραν του μοντέλου HOMA.