Εισαγωγή
Στο ανθρώπινο έντερο βρίσκεται μία κοινότητα μικροβίων, η εντερική χλωρίδα, που υπερτερεί του αριθμού των ευκαρυωτικών μας κυττάρων και παρέχει στον ξενιστή ένα τεράστιο μικροβιακό γονιδίωμα, το εντερικό μικροβίωμα. Μελέτες παρέμβασης χρησιμοποιώντας μεταμόσχευση κοπράνων από ζώντες οργανισμούς ανέδειξαν συσχέτιση της εντερικής μικροχλωρίδας με τη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων.
Η παρούσα ανασκόπηση παρέχει μια επισκόπηση των επιπτώσεων των αντιβιοτικών στη ρύθμιση του σωματικού βάρους και του μεταβολισμού της γλυκόζης, και συζητά αν αυτό μπορεί να σχετίζεται με αλλαγές στη θέση και τη λειτουργία της εντερικής μικροχλωρίδας.
Επιπτώσεις των αντιβιοτικών στο σωματικό βάρος
Αύξηση του σωματικού βάρους και αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) έχουν αναφερθεί σαν επακόλουθα της προφυλακτικής χορήγησης αντιβιοτικής αγωγής σε παιδιά με κυστική ίνωση, και σε μια μετα-ανάλυση, ανεδείχθη αυξημένος ρυθμός ανάπτυξης με τη χορήγηση αντιβιοτικών έναντι εικονικού φαρμάκου σε παιδιά με υποσιτισμό, διάρροια ή Αμοιβάδωση. Δύο πρόσφατες μελέτες παρατήρησης από τις ΗΠΑ και τη Δανία πρότειναν ότι η συνταγογράφηση αντιβιοτικών στη μητέρα κατά το δεύτερο/τρίτο τρίμηνο ή εντός των 30 ημερών πριν από τον τοκετό συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας των παιδιών τους σε σχολική ηλικία. Σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων στον Καναδά, η έκθεση σε αντιβιοτικά πριν την ηλικία των 12 μηνών αύξησε (κατά τουλάχιστον διπλάσια) τον κίνδυνο παχυσαρκίας σε παιδιά 9 και 12 ετών. Η έκθεση σε περισσότερα από τρία αντιβιοτικά στα 2 πρώτα χρόνια της ζωής αύξησε τον κίνδυνο παχυσαρκίας στα παιδιά 3 ετών των ΗΠΑ, και έκθεση σε αντιβιοτικά πριν την ηλικία των 6 μηνών αύξησε τόσο το ύψος όσο και το σωματικό βάρος στα παιδιά της Φινλανδίας.
Όσον αφορά τους ενήλικες σε μια μικρή μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε ένα γαλλικό νοσοκομείο που εισήχθησαν με υποψία ενδοκαρδίτιδας, στις περιπτώσεις στις οποίες η διάγνωση επιβεβαιώθηκε και όπου οι ασθενείς έλαβαν αντιβιοτικά, οι ασθενείς ήταν πιο επιρρεπείς στην αύξηση βάρους ένα χρόνο αργότερα από άτομα της ομάδας ελέγχου, στους οποίους η διάγνωση δεν επιβεβαιώθηκε και δεν χρησιμοποιήθηκαν αντιβιοτικά.
Συνολικά, ένας αριθμός μελετών παρατήρησης και μη τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών υποστηρίζουν την πιθανότητα ότι η έκθεση σε αντιβιοτικά, ιδιαίτερα νωρίς στη ζωή του παιδιού, μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του ΔΜΣ ή σε παχυσαρκία.
Επιπτώσεις των αντιβιοτικών στο μεταβολισμό της γλυκόζης
Μέχρι πρόσφατα, η σχέση μεταξύ του μεταβολισμού της γλυκόζης και της θεραπείας με αντιβιοτικά ήταν άγνωστη.
Υπάρχουν στοιχεία για σύνδεση μεταξύ της έκθεσης σε αντιβιοτικά στην ενήλικη ζωή και την επακόλουθη ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2, ενώ τρεις ελεγχόμενες μελέτες παρέμβασης σε ενήλικες, δεν έδειξαν σημαντική επίδραση των αντιβιοτικών στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης, τη μεταγευματική ανοχή στη γλυκόζη ή την ηπατική ευαισθησία στην ινσουλίνη.
Επιδράσεις των αντιβιοτικών στην εντερική μικροχλωρίδα
Η ικανότητα των αντιβιοτικών στην εξάλειψη των βακτηρίων του εντέρου τεκμηριώθηκε λίγο μετά την ανακάλυψη της πενικιλλίνης.
Η μείωση του συνολικού αριθμού των βακτηρίων του εντέρου φαίνεται αναμενόμενη μετά τη χορήγηση αντιβιοτικών, αλλά, κατά περίεργο τρόπο, στις μελέτες με χρήση ποσοτικής PCR του γονιδίου 16S rRNA για να καθοριστεί ο συνολικός αριθμός των βακτηρίων, ο αριθμός αυτός έχει αναφερθεί αμετάβλητος ή ακόμη και με μία αυξανόμενη τάση, μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος.
Η οδός χορήγησης των αντιβιοτικών (ενδοφλέβια ή από του στόματος) και η ηλικία κατά τη στιγμή της λήψης των αντιβιοτικών φαίνεται να επηρεάζουν τα αποτελέσματα των αντιβιοτικών στο μικροβίωμα. Αλλαγές στη διατροφή, τον τρόπο ζωής ή/και τη χρήση άλλων συνταγογραφούμενων φαρμάκων κατά την πάροδο του χρόνου μπορεί να έχουν μια παρόμοια ισχυρή επίδραση στην εντερική μικροχλωρίδα.
Σε μία μελέτη, 74 υγιείς εθελοντές τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν κλινδαμυκίνη, σιπροφλοξασίνη, αμοξυκιλλίνη, μινοκυκλίνη ή εικονικό φάρμακο για 5-10 ημέρες. Οι αλλαγές στη σύνθεση της εντερικής χλωρίδας παρατηρήθηκαν αμέσως μετά τη θεραπεία με τα τέσσερα είδη αντιβιοτικών, αλλά σε αντίθεση με την αμοξικιλλίνη και τη μινοκυκλίνη, η κλινδαμυκίνη και η σιπροφλοξασίνη οδήγησαν σε σημαντικές αλλαγές στη βακτηριακή σύνθεση, καθώς επίσης και σε μείωση της βακτηριακής ποικιλότητας έως 4 και 12 μήνες μετά την έκθεση, αντίστοιχα.
Οδοί μέσω των οποίων η εντερική χλωρίδα ενδέχεται να επηρεάσει το μεταβολισμό του ξενιστή
Όταν χορηγούνται αντιβιοτικά για τη διαμόρφωση της μικροχλωρίδας του εντέρου στα τρωκτικά, παρατηρούνται αλλαγές στην παραγωγή λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας και αλλαγές στα επίπεδα των εντερικών ορμονών. Η βραχυχρόνια θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέως φάσματος μειώνει τα επίπεδα λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας των κοπράνων και μειώνει τις οδούς παραγωγής βουτυρικού στο μικροβίωμα υγιών εθελοντών. Σε ορισμένες μελέτες, αντίστροφη συσχέτιση έχει βρεθεί μεταξύ των βακτηρίων που παράγουν βουτυρικό και του επιπολασμού του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ή της αντίστασης στην ινσουλίνη.
Είναι γνωστό ότι τα χολικά οξέα εμπλέκονται σε έναν αριθμό δραστηριοτήτων πέρα από τον κλασικό ρόλο τους στην πέψη των λιπιδίων και την απορρόφηση. Τα χολικά οξέα έχουν αναγνωριστεί ως συνδέτες του πυρηνικού υποδοχέα farnesoid X (FXR) και του υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη χολικών οξέων 1 (TGR5), που φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της έκκρισης των ορμονών του εντέρου και του μεταβολισμού γλυκόζης και των λιπιδίων. Σε ανθρώπους, η θεραπεία με αντιβιοτικά έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει τα επίπεδα των χολικών οξέων στα κόπρανα και στον ορό. Τα χολικά οξέα έχουν αντιμικροβιακή και αποσταθεροποιητική στην κυτταρική μεμβράνη δράση στο έντερο σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Η μειωμένη ικανότητα για ηπατική έκκριση χολικών οξέων σε κίρρωση του ήπατος έχει προταθεί για να εξηγήσει την εντερική βακτηριακή υπερανάπτυξη που παρατηρείται σε μοντέλα τρωκτικών και ανθρώπων με κίρρωση του ήπατος.
Συμπεράσματα
Τα αντιβιοτικά επηρεάζουν τη σύνθεση και τη λειτουργία της εντερικής μικροχλωρίδας. Υπάρχουν ενδείξεις για συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης σε αντιβιοτικά στην ενήλικη ζωή και την επακόλουθη ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2, ωστόσο, σε ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες με ή χωρίς διαταραχή του μεταβολισμού, τα αντιβιοτικά δεν είχαν καμία επίδραση στη γλυκόζη νηστείας, την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης, τη μεταγευματική γλυκόζη ή την ηπατική ευαισθησία στην ινσουλίνη και ως εκ τούτου, με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν ότι η χρήση μεμονωμένα αντιβιοτικών μπορεί να επιφέρει βραχυπρόθεσμη επίδραση στο μεταβολισμό της γλυκόζης ή το σωματικό βάρος αν δοθούν σε υγιείς ενήλικες.
Υπό το φως της ευρείας χρήσης των αντιβιοτικών και της αυξανόμενης παγκόσμιας επίπτωσης των μεταβολικών νοσημάτων, μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό φάρμακο των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων επιπτώσεων ενός ευρέως χρησιμοποιούμενου αντιβιοτικού είναι ηθικά δικαιολογημένη σε ενήλικες ανθρώπους χωρίς λοίμωξη.
Diabetes, Obesity and Metabolism 18: 444–453, 2016