- JOURNAL OF HEPATOLOGY : https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.06.033
- Madhulika Tripathi, et.al …and Paul Michael Yen.
- Laboratory of Hormonal Regulation, Cardiovascular and Metabolic Disorders, Duke-NUS Medical School, Singapore 169857.
- Department of Gastroenterology and Hepatology, Singapore General Hospital, Singapore 169608.National Heart Center, 5 Hospital Drive, Singapore-169609.
- Department of Endocrinology, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences, Uttar Pradesh-226014, Lucknow, India.
- Department of Gastroenterology, Duke University School of Medicine, 300 N Duke St, Durham, NC 27701, USA.
- Institute of Molecular Medicine, Peking University, Yiheyuan Road, Beijing, China-100871.
- Dept of Surgery, Singapore General Hospital and Dept. of Surgical Oncology, National Cancer Centre, Singapore-169608.
- Duke Molecular Physiology Institute, Duke University School of Medicine, 300 N Duke St, Durham, NC 27701, USA.
- Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Division, Duke University School of Medicine, 300 N Duke St, Durham, NC 27701, USA
ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΚΑΙ ΣΤΟΧΟΙ:
Η σχέση μεταξύ της υπερομοκυστεϊναιμίας (HHcy) και της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH) είναι ελάχιστα κατανοητή.
ΜΕΘΟΔΟΙ:
Εξετάσαμε τις επιδράσεις του HHcy στην εξέλιξη της NASH, τον μεταβολισμό και την αυτοφαγία σε διαιτητικά και γενετικά μοντέλα ποντικών, ασθενείς και πρωτεύοντα θηλαστικά. Χρησιμοποιήσαμε βιταμίνη Β12 (Β12) και φυλλικό οξύ (Fol) για να αντιστρέψουμε τα χαρακτηριστικά του NASH σε ποντίκια και κυτταροκαλλιέργιες.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:
Η ομοκυστεΐνη ορού (Hcy) συσχετίστηκε με ηπατική φλεγμονή και ίνωση στο NASH. Αυξημένη ηπατική Hcy που προκαλεί και επιδεινώνει την NASH. Η γονιδιακή έκφραση των ηπατικών ενζύμων που μεταβολίζουν το Hcy ρυθμίστηκε προς τα κάτω στο NASH.
Παραδόξως, βρήκαμε αυξημένη ομοκυστεϊνυλίωση (Hcy-lation) και ουβικουϊτινοποίηση πολλαπλών ηπατικών πρωτεϊνών στο NASH συμπεριλαμβανομένης της βασικής πρωτεΐνης σύντηξης αυτοφαγοσώματος/λυσοσώματος, Syntaxin 17 (Stx17).
Αυτή η πρωτεΐνη ήταν Hcy-late και ουμπικιτινοποιημένη, και η αποδόμησή της οδήγησε σε αποκλεισμό αυτοφαγίας. Ο γενετικός χειρισμός του Stx17 αποκάλυψε τον κρίσιμο ρόλο του στη ρύθμιση της αυτοφαγίας, της φλεγμονής και της ίνωσης κατά τη διάρκεια της HHcy. Αξιοσημείωτο είναι ότι η διατροφική B12/Fol, η οποία προάγει την ενζυματική μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη, μείωσε τα επίπεδα HHcy και ηπατικής Hcy πρωτεΐνης, αποκατέστησε την έκφραση και την αυτοφαγία Stx17, διεγείρει την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων και βελτιωμένη ηπατική ιστολογία σε ποντικούς με προ -εγκατεστημένη NASH.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:
Η HHcy παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση της NASH μέσω της ομοκυστεϊνυλίωσης Stx17. Η χορήγηση Β12/φυλικού οξέος μπορεί επίσης να αντιπροσωπεύει μια νέα θεραπεία πρώτης γραμμής για το NASH.
