Για πολλά χρόνια, η μόνη αποτελεσματική φαρμακευτική παρέμβαση με στόχο την επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αποτελούσε η χρήση αναστολέων του άξονα. Οι τελευταίες, ωστόσο, μελέτες, φέρνουν στο προσκήνιο και την κατηγορία των SGLT2 με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα στην πρόληψη και μείωση της προόδου της χρόνιας νεφρικής νόσου. Επί του παρόντος θα αναλυθούν τα οφέλη της νταπαγλιφλοζίνης στην νεφρική λειτουργία όπως αυτά προέκυψαν από ανάλυση της τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης DECLARE-TIMI 58.
Η ομάδα των ασθενών που εντάχθηκαν στην μελέτη ήταν ασθενείς με:
- Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
- HbA1c=6.5-12 %
- GFR>60 ml/min/1,73 m3 (μέσος όρος= 85,2)
- Εγκατεστημένη (40,6%) ή μη (59,4%) καρδιαγγειακή νόσο (πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη). Οι ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης είχαν πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.
Ο συνολικός αριθμός των ασθενών ήταν 17.160, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα στην οποία χορηγήθηκε νταπαγλιφλοζίνη 10 mg και σε ομάδα που χορηγήθηκε placebo με διάρκεια παρακολούθησης τα 4,2 έτη. Το συγκεκριμένο άρθρο επικεντρώνεται στα δευτερογενή σύνθετα νεφρικά τελικά σημεία, τα οποία ορίστηκαν ως εξής:
- Καρδιονεφρικό σημείο: πτώση του GFR κατά 40% έως GFR<60 ml/min/1,73 m3, νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, θάνατος από καρδιαγγειακή ή νεφρική αιτιολογία
- Νεφρο-ειδικό σημείο: πτώση του GFR κατά 40% έως GFR<60 ml/min/1,73 m3, νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, θάνατος από νεφρική αιτιολογία (περιλαμβάνει τα σημεία του σύνθετου καρδιονεφρικού με εξαίρεση τον καρδιαγγειακό θάνατο)
Η χορήγηση νταπαγλιφλοζίνης αποδείχθηκε ωφέλιμη παρουσιάζοντας στατιστικά σημαντική μείωση των κινδύνων τόσο του καρδιονεφρικού, όσο και του νεφρο-ειδικού σημείου. Συγκεκριμένα μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης του σύνθετου καρδιονεφρικού κατά 24% HR=0,76 CI (0.67-0.87) μειώνοντας στατιστικά σημαντικά όλα τα επιμέρους σημεία του, πλην του θανάτου από καρδιαγγειακά ή νεφρικά αίτια. Ο κίνδυνος της εξέλιξης της προόδου της νεφρικής νόσου (όπως ορίστηκε με την μείωση του GFR κατά 40% έως GFR<60 ml/min/1,73 m3) μειώθηκε κατά 46 % HR=0,54 CI (0,43-0,67) και η εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου μειώθηκε κατά 69 % HR=0,31 CI (0,13-0,79). Ο κίνδυνος για τον συνδυασμό νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και θανάτου από νεφρικά αίτια μειώθηκε κατά 59% HR 0.41 CI (0,20-0,82). Το νεφρο-ειδικό σύνθετο τελικό σημείο μειώθηκε κατά 47% στην ομάδα της νταπαγλιφλοζίνης HR=0,53 CI (0,43-0,66).
Με βάση την συνολική ανάλυση της μελέτης καθώς και την ανάλυση υποομάδων, εξάγονται τα εξής συμπεράσματα:
- Η νταπαγλιφλοζίνη προλαμβάνει και μειώνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.
- Τα οφέλη της αφορούν τόσο ασθενείς πρωτογενούς, όσο και δευτερογενούς πρόληψης όσον αφορά την καρδιαγγειακή και νεφρική νοσηρότητα, δεδομένου μάλιστα ότι η ανάλυση των υποομάδων δεν ανέδειξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο.
- Οι εκβάσεις των νεφρικών σημείων αποτέλεσαν δευτερογενή τελικά σημεία, ωστόσο, τα υψηλά ποσοστά μείωσης των κινδύνων στην DECLARE-TIMI 58 και στις άλλες μελέτες των SGLT2 αλλά και ο καλός σχεδιασμός της μελέτης κάνουν ασφαλή την εξαγωγή συμπερασμάτων.
- Η DECLARE-TIMI 58 διαφέρει από τις μελέτες των λοιπών αναστολέων SGLT2 στο ότι είχε μεγαλύτερη διάρκεια και συμπεριέλαβε κυρίως ασθενείς πρωτογενούς πρόληψης (60% χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο), η οποίοι στην πλειοψηφία τους είχαν καλή νεφρική λειτουργία (μ.ο. GFR=85 ml/min/1,73 m3) και μέτρια έως καθόλου αλβουμινουρία. Επιπλέον παρουσιάζει και την μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης.
- Η επίδραση στην νεφρική λειτουργία οφείλεται σε αιμοδυναμικές, μεταβολικές και άλλες μεταβολές, οι οποίες απαιτούν μεγάλο χρονικό διάστημα για να προσφέρουν νεφρική προστασία. Εντός του πρώτου 6μήνου παρατηρήθηκε μικρή πτώση του GFR στην ομάδα της νταπαγλιφλοζίνης, η οποία, ωστόσο σε μάκρος χρόνου (3-4 έτη) ανέδειξε την ανωτερότητά της σε σχέση με το placebo.
- Η ανησυχία σχετικά με τον κίνδυνο πρόκλησης οξείας νεφρικής βλάβης (ΟΝΒ) με την χορήγηση SGLT2 δεν επιβεβαιώθηκε στην παρούσα μελέτη, όπου αντιθέτως παρατηρήθηκε μείωση της ΟΝΒ κατά 31%.
Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Published Online June 9, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(19)30180-9