March 28, 2022
Η θεραπεία με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 συσχετίστηκε με 37% αύξηση του σχετικού κινδύνου νόσου της χοληδόχου κύστης ή των χοληφόρων σε σύγκριση με τους μάρτυρες — ειδικά όταν χρησιμοποιούνται σε υψηλές δόσεις, για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και για απώλεια βάρους αντί για διαβήτη τύπου 2 — βρέθηκε από μια νέα μετα-ανάλυση.
Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να επαγρυπνούν για τους κινδύνους νόσων της χοληδόχου κύστης ή των χοληφόρων με τη χρήση αγωνιστών GLP-1, συνοψίζουν οι συγγραφείς της μελέτης και συνεργάτες από το Peking Union Medical College, Πεκίνο, Κίνα.
Ωστόσο, «η συνολική αύξηση του απόλυτου κινδύνου για νόσο της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων με τη χρήση αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 ήταν μικρή (επιπλέον 27 περιπτώσεις ανά 10.000 άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία ετησίως)», σημειώνουν.
«Αυτή η απόλυτη αύξηση κινδύνου θα πρέπει να σταθμιστεί με τα οφέλη της θεραπείας με αγωνιστές GLP-1», που περιλαμβάνουν τον έλεγχο της γλυκόζης, τον μειωμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και την απώλεια βάρους» προσθέτουν.
Τα ευρήματα προέρχονται από μια μετα-ανάλυση 76 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών αγωνιστών GLP-1 που δημοσιεύθηκαν διαδικτυακά στις 28 Μαρτίου στο JAMA Internal Medicine.
Γράφοντας σε ένα συνοδευτικό άρθρο, οι Shanzay Haider, MD, και Kasia J. Lipska, MD, χαρακτηρίζουν επίσης τον απόλυτο κίνδυνο αυτών των επιπλοκών ως «μέτριο».
«Ο υψηλότερος κίνδυνος για αυτές τις επιπλοκές», προσθέτουν, «εμφανίστηκε μεταξύ των ατόμων στην απώλεια βάρους σε σύγκριση με τις μελέτες ΣΔ2 (119 έναντι 13 επιπλέον συμβάντων ανά 10.000 άτομα ανά έτος).
«Τελικά, η απόφαση έναρξης, συνέχισης ή αλλαγής της δόσης ενός αγωνιστή GLP-1 θα πρέπει να ληφθεί μέσω μιας συνεργατικής και εξατομικευμένης συζήτησης μεταξύ του κλινικού γιατρού και του ασθενούς», τονίζουν οι Haider και Lipska, από το Yale School of Medicine, New Haven Connecticut.
Οι συγγραφείς της μελέτης σημειώνουν επίσης ότι λίγες από τις μελέτες ανέφεραν συμβάντα σχετιζόμενα με τα χοληφόρα. Οι μελλοντικές μελέτες [φαρμάκων αυτής της κατηγορίας] θα πρέπει να προκαθορίζουν τις ασθένειες της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων ως πιθανά ανεπιθύμητα συμβάντα και να ελέγχουν πλήρως και να αναφέρουν αυτά τα αποτελέσματα, προτρέπουν οι συγγραφείς.
Ορισμένα φάρμακα αυτής της κατηγορίας έχουν πλέον εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για απώλεια βάρους σε υψηλότερες δόσεις από ό,τι για τον ΣΔ2 — υποδόρια λιραγλουτίδη (3,0 mg) και υποδόρια σεμαγλουτίδη (2,4 mg) — υποδηλώνοντας ότι τα φάρμακα αγωνιστές GLP-1 θα χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο σε υψηλές δόσεις για τον έλεγχο του βάρους», σημειώνουν οι συγγραφείς.
Αμφιλεγόμενος σύνδεσμος
Η συσχέτιση μεταξύ των αγωνιστών GLP-1 και της νόσου της χοληδόχου κύστης ή των χοληφόρων είναι αμφιλεγόμενη, γράφουν οι συγγραφείς.
Αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ανέφεραν υψηλότερα ποσοστά διαταραχών της χοληδόχου κύστης σε ασθενείς που έλαβαν αγωνιστή GLP-1 έναντι εικονικού φαρμάκου, αλλά δεν είναι σαφές εάν αυτό είναι αποτέλεσμα αυτής της κατηγορίας φαρμάκων.
Η λιραγλουτίδη «έχει προσελκύσει την μεγαλύτερη προσοχή» σχετικά με αυτόν τον κίνδυνο και μια εκ των υστέρων ανάλυση της μελέτης LEADER διαπίστωσε σημαντικά αυξημένο κίνδυνο οξείας απόφραξης των χοληφόρων με λιραγλουτίδη έναντι εικονικού φαρμάκου.
Για να το διερευνήσουν αυτό, οι ερευνητές εντόπισαν 76 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αγωνιστών GLP-1 σε 103.371 ασθενείς που είχαν δεδομένα για τα ακόλουθα αποτελέσματα ασφάλειας: χολολιθίαση (61 μελέτες), χολοκυστίτιδα (53 μελέτες), χολοκυστεκτομή (7 μελέτες) και καρκίνος των χοληφόρων (12 μελέτες).
Εξήντα μελέτες ήταν για ΣΔ2, 13 για απώλεια βάρους και τρεις για μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και σχιζοφρένεια. Ταξινομήθηκαν ως βραχείες ή μεγάλες (≤ 26 εβδομάδες ή > 26 εβδομάδες).
Οι αγωνιστές GLP-1 ήταν η λιραγλουτίδη (21 μελέτες), η υποδόρια σεμαγλουτίδη (14), η ντουλαγλουτίδη (11), η εξενατίδη (9), η αλμπιγλουτίδη (8), η από του στόματος σεμαγλουτίδη (8) και η λιξισενατίδη (6).
Οι συμμετέχοντες ήταν κατά μέσο όρο τα 58 έτη και το 41% ήταν γυναίκες. Είχαν μέσο ΔΜΣ 31,6 kg/m2 και 36,9 kg/m2 σε μελέτες με αγωνιστές GLP-1 για ΣΔ2 και απώλεια βάρους, αντίστοιχα.
Οι ασθενείς που έλαβαν έναν αγωνιστή GLP-1 έναντι των μαρτύρων είχαν σημαντικά αυξημένα ποσοστά χολολιθίασης (RR, 1,27, P = 0,001), χολοκυστίτιδας (RR, 1,36, P < 0,001), νόσου των χοληφόρων (RR, 1,55, P = 0,02). ), και χολοκυστεκτομή (RR, 1,70, P < 0,001), αλλά ένα μη σημαντικό αυξημένο ποσοστό καρκίνου των χοληφόρων (RR, 1,43, P = 0,22).
Η χρήση αγωνιστών GLP-1 συσχετίστηκε με μεγαλύτερο αυξημένο κίνδυνο παθήσεων της χοληδόχου κύστης ή των χοληφόρων σε μελέτες για απώλεια βάρους (RR, 2,29) από ό,τι σε μελέτες για διαβήτη τύπου 2 ή άλλες ασθένειες (RR, 1,27 P < 0,001 για αλληλεπίδραση) .
Η χρήση αυτών των φαρμάκων συσχετίστηκε επίσης με υψηλότερους κινδύνους αυτών των επιπλοκών σε υψηλότερες δόσεις και όταν χορηγήθηκαν για μεγαλύτερη διάρκεια.
Οι περιορισμοί της μετα-ανάλυσης περιλαμβάνουν ότι οι μεμονωμένες μελέτες δεν σχεδιάστηκαν για την αξιολόγηση του κινδύνου παθήσεων της χοληδόχου κύστης ή των χοληφόρων που σχετίζονται με τους αγωνιστές GLP-1.
Επίσης, συμβάντα σχετιζόμενα με τα χοληφόρα μπορεί να έχουν υπο-αναφερθεί, επειδή αυτό δεν ήταν ένα προκαθορισμένο αποτέλεσμα ασφάλειας στις περισσότερες από τις μελέτες. Η μετα-ανάλυση δέν διέθετε δεδομένα σε επίπεδο ασθενούς και μπορεί να είναι ανεπαρκής για αναλύσεις υποομάδας.
Το έργο υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας, το Δημοτικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών του Πεκίνου, το Μη Κερδοσκοπικό Ταμείο Κεντρικού Ερευνητικού Ινστιτούτου της Κινεζικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών, το Ταμείο Καινοτομίας CAMS για τις Ιατρικές Επιστήμες και το Πρόγραμμα Κατάρτισης για Άριστα Ταλέντο στην περιοχή Dongcheng. Οι ερευνητές δεν έχουν σχετικές οικονομικές αποκαλύψεις.
JAMA Intern Med. Published online March 28, 2022. Article, Editorial