Ομάδα Μελέτης TIMI, Τμήμα Καρδιαγγειακής Ιατρικής, Brigham and Women’s Hospital και Τμήμα Ιατρικής, Ιατρική Σχολή Χάρβαρντ, Βοστώνη, MA
European Heart Journal (2022) 43, 3824–3825
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac359
Το 1938, ο Carl Müller, ένας Νορβηγός γιατρός, περιέγραψε μια οικογενειακή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερχοληστερολαιμία, ξανθελάσματα και αυξημένο κίνδυνο πρώιμου εμφράγματος του μυοκαρδίου.
Αυτή η πρωτοποριακή παρατήρηση οδήγησε τελικά στην τρέχουσα κατανόησή μας ότι η αύξηση της LDL-χοληστερόλης (LDL-C) είναι ίσως ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της αρτηριοσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (ASCVD).
Τρεις κατηγορίες φαρμάκων, οι στατίνες, οι αναστολείς της προπρωτεϊνικής κονβερτάσης σουμπτιλισίνης/κεξίνης τύπου 9 (PCSK9) και οι αναστολείς της απορρόφησης της χοληστερόλης είναι αποτελεσματικοί στη μείωση της LDL-C και έχουν μειώσει τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα σε εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.
Ωστόσο, δεν έχουν εξαλείψει τον υπολειπόμενο κίνδυνο που σχετίζεται με τη δυσλιπιδαιμία, ο οποίος παραμένει σημαντικός. Δυσλιπιδαιμία εμφανίζεται σε ασθενείς με απουσία ή κακή λειτουργία υποδοχέων LDL, σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία καθώς και σε ασθενείς με αύξηση οποιασδήποτε από τις τέσσερις πρωτεΐνες που συντίθενται στο ήπαρ και που συζητούνται εδώ.
Αρκετοί από τους τρέχοντες και σύντομα διαθέσιμους παράγοντες που καταπολεμούν τις υπολειπόμενες δυσλιπιδαιμίες θα απαιτήσουν μακροχρόνια συμμόρφωση, μια πρόκληση για τους ασθενείς και τους παρόχους, ειδικά τους πρώτους που συνήθως παραμένουν ασυμπτωματικά έως ότου εμφανιστεί μια κλινική εκδήλωση της ASCVD.
PCSK9
Η πρώτη από αυτές τις πρωτεΐνες αυξάνει την LDL-C στην κυκλοφορία μειώνοντας τους υποδοχείς της στην κυτταρική επιφάνεια. Οι παραλλαγές απώλειας λειτουργίας του γονιδίου που κωδικοποιεί το PCSK9 μειώνουν την LDL-C στην κυκλοφορία και μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ASCVD.
Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην ανάπτυξη τριών εγκεκριμένων παραγόντων, δύο μονοκλωνικών αντισωμάτων που στοχεύουν την πρωτεΐνη PCSK9 και ένα μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA), inclisiran, που στοχεύει το PCSK9 mRNA, και έτσι μειώνει την LDL-C που κυκλοφορεί.
Μια παρόμοια προσέγγιση, δηλαδή ο εντοπισμός προστατευτικών μεταλλάξεων που αλλάζουν τη λειτουργία των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για άλλες δυσλιπιδαιμίες και την ανάπτυξη παραγόντων που μιμούνται τη δράση αυτών των προστατευτικών γονιδίων, αντιπροσωπεύει πολλά υποσχόμενες προσεγγίσεις για τη μείωση της υπολειπόμενης δυσλιπιδαιμίας και ως εκ τούτου του κινδύνου ASCVD.
Πρωτεΐνη παρόμοια με την αγγειοποιητίνη 3
Αυτή η πρωτεΐνη είναι ένας ισχυρός ρυθμιστής του μεταβολισμού των λιπιδίων που αναστέλλει τη λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL) και την ενδοθηλιακή λιπάση, τα ένζυμα εμπλέκονται στον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων και της LDL-C, αντίστοιχα. Η πρωτεΐνη 3 παρόμοια με την αγγειοποιητίνη (ANGPTL3) αυξάνει την παραγωγή του VLDL και LDL και μειώνει την κάθαρσή τους από το πλάσμα.
Το ANGPTL3, σε συνδυασμό με την «αδελφή» πρωτεΐνη ANGPTL8, είναι επομένως αθηρογόνο αυξάνοντας τις κυκλοφορούσες πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες (TRLs), την LDL-C και την υπολειμματική χοληστερόλη. Η μειωμένη λειτουργία του ANGPTL3 μειώνει αυτά τα αθηρογόνα ερεθίσματα και τον κίνδυνο ASCVD.
Επί του παρόντος υπάρχουν τρεις θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη μείωση του ANGPTL3 εγκεκριμένες ή/και υπό διερεύνηση. Το Evinacumab είναι ένα εγκεκριμένο εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του ANGPTL3 το οποίο, αναστέλλοντας το ANGPTL3, μειώνει τόσο το TRL όσο και την LDL-C στην κυκλοφορία κατά περίπου 50%. Δρώντας ανεξάρτητα από τον υποδοχέα LDL, αυτό το αντίσωμα προσφέρει εντυπωσιακή μείωση της LDL-C σε ασθενείς που προηγουμένως ήταν δύσκολο να διαχειριστούν με ομόζυγη υπερχοληστερολαιμία. Η δεύτερη προσέγγιση περιλαμβάνει αντιπληροφοριακά ολιγονουκλεοτίδια (ASOs), τα οποία είναι μικρά (16 έως 20 βάσεις νουκλεϊκών οξέων) θραύσματα DNA που συμπληρώνουν και αναστέλλουν τη μεταγραφή του mRNA των στόχων.
Τα ASO έχουν αναπτυχθεί για να στοχεύουν το mRNA του ANGPTL3 και να μειώνουν το TRL. Η τρίτη προσέγγιση περιλαμβάνει ένα siRNA που στοχεύει επίσης το ANGPTL3 mRNA. Ωστόσο, μέχρι στιγμής, οι μειώσεις της LDL-C από τις προσεγγίσεις ASO και siRNA ήταν μέτριες και η αναζήτηση βέλτιστων παραγόντων στόχευσης mRNA για την αναστολή αυτής της σημαντικής αθηρογόνου πρωτεΐνης συνεχίζεται.
Απολιποπρωτεΐνη C
Η απολιποπρωτεΐνη C (APOC3) είναι μια μικρή γλυκοπρωτεΐνη που αυξάνει τα κυκλοφορούντα επίπεδα τριγλυκεριδίων αναστέλλοντας τόσο το LPL όσο και το ηπατική κάθαρση του TRL, που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο ASCVD. Οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας της APOC3 χαρακτηρίζονται από μειωμένα επίπεδα τριγλυκεριδίων νηστείας και μετά το φαγητό και VLDL-C. Το Oleizarsen είναι ένα ASO που στοχεύει και μπλοκάρει την παραγωγή του mRNA APOC3. Όπως και οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας, αυτό έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει την κυκλοφορούσα TRL, VLDL-C και την υπολειπόμενη χοληστερόλη σε μια δοκιμή φάσης 2 που διεξήχθη σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία και υψηλό κίνδυνο ASCVD. Αυτός ο παραγοντας ήταν καλά ανεκτός και φαίνεται να είναι πολλά υποσχόμενος.
Λιποπρωτεΐνη (α)
Η λιποπρωτεΐνη(α) [Lp(a)], που περιγράφηκε από τον Kare Berg το 1963, είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από ένα σωματίδιο λιπιδίου συνδεδεμένο με ένα μόριο λιποπρωτεΐνης που περιέχει apo-B100 και ένα μόριο apo(a), η τελευταία εμφανίζεται σε περισσότερες από 40 ισομορφές.
Επιπλέον στις προαθηρογονικές ιδιότητες της Lp(a) περιλαμβάνεται η δέσμευσή της με πρωτεογλυκάνες και φιμπρονεκτίνη στα ενδοθηλιακά κύτταρα καθώς και η προφλεγμονώδη δράση του οξειδωμένου φωσφολιπιδίου στο οποίο συνδέεται συχνά. Επιπλέον, η Lp(a) αναστέλλει επίσης τη μετατροπή του πλασμινογόνου σε πλασμίνη, η οποία υποτίθεται ότι συμβάλλει στην προθρομβωτική του δράση. Τουλάχιστον δύο μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί στο γονίδιο LPA που σχετίζονται με αυξημένες συγκεντρώσεις Lp(a) και τον κίνδυνο ASCVD έχουν εντοπιστεί.
Η καμπύλη συγκέντρωσης-κατανομής του Lp(a) είναι λοξή προς τα αριστερά, δηλαδή σε χαμηλά επίπεδα. Περίπου το ένα τρίτο του ενήλικου πληθυσμού έχει συγκεντρώσεις >30 mg/dL, ένα από τα προτεινόμενα όρια κινδύνου. Άτομα με αξιοσημείωτες αυξήσεις Lp(a) >90 mg/dL, που παρατηρήθηκαν σε 5% του πληθυσμού εμφανίζει τριπλασιασμό της επίπτωσης του εμφράγματος μυοκαρδίου σε σύγκριση με εκείνα με συγκεντρώσεις <30 mg/dL.
Η αιτιότητα της Lp(a) για το ASCVD έχει παρατηρηθεί σε πολλαπλές συγχρονικές μελέτες, σε μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα και με τυχαιοποίηση Mendelian. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις αυτής της πρωτεΐνης, οι οποίες είναι συχνά οικογενείς, αποτελούν επίσης παράγοντες κινδύνου για στένωση ασβεστοποιημένης αορτής, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και νόσο της περιφερικών αρτηριών.
Μέχρι πρόσφατα, η μείωση των υψηλών συγκεντρώσεων Lp(a) ήταν πρόκληση. Παρά το γεγονός ότι περιέχει ApoB, η Lp(a) δεν εκκαθαρίζεται από τον υποδοχέα LDL, και έτσι τα επίπεδα Lp(a) δεν μειώνονται από τις στατίνες. Αν και οι αναστολείς PCSK9 μειώνουν την Lp(a) κατά περίπου 25-30%, πιστεύεται ότι απαιτούνται μεγαλύτερες μειώσεις για την παροχή κλινικού οφέλους.
Ενώ η λιπιδική αφαίρεση μπορεί να μειώσει την Lp(a) κατά περίπου 65% ανά συνεδρία, αυτός ο τρόπος θεραπείας απαιτεί εβδομαδιαία ή δις εβδομαδιαία εφαρμογή και σπάνια χρησιμοποιείται για μείωση Lp(a). Ωστόσο, το μέλλον της θεραπείας μείωσης της Lp(a) φαντάζει καλύτερο. Σε μια δοκιμή φάσης 2 η κυμαινόμενη δόση σε ασθενείς με αυξημένο Lp(a), το pelacarsen, ένα καλά ανεκτο ASO, εισέρχεται στα ηπατοκύτταρα όπου σχηματίζει ένα σύμπλεγμα με το mRNA apo(a) και μειώνει τη συγκέντρωσή του έως και 80%. Μια μελέτη φάσης 3, Lp(a) η HORIZON, σε ασθενείς με ASCVD με αυξημένο Lp(a) βρίσκεται σε εξέλιξη. Δύο siRNA που στοχεύουν το Lp(a) μελετώνται επί του παρόντος. Τα αποτελέσματα του TIMI 67 που εξέτασε το olpasiran σε μια δοκιμή φάσης 2 ανακοινώθηκαν πρόσφατα. Το Olpasiran μείωσε το Lp(a) κατά 90%. Τα πλήρη αποτελέσματα δεν φαίνονται τόσο ενθαρρυντικά και εκκρεμούν. Οι Nissen et al. έχουν αναφέρει μια δοκιμή φάσης 1 κλιμάκωσης δόσης με δεύτερο siRNA που έδειξε μείωση Lp(a) που ξεπερνούσε το 95%, χωρίς όμως μείωση αντίστοιχη των δεικτών φλεγμονής. Χρησιμοποίησαν ομαδοποιημένες τακτικά διάσπαρτες βραχείες παλινδρομικές επαναλήψεις (CRISPR) και πέτυχαν μειώσεις των κυκλοφορούντων PCSK9 και LDL-C κατά 90% και 60%, αντίστοιχα, στους μακάκους πιθήκους. Αυτά τα ευρήματα διατηρήθηκαν σε 8 μήνες σε μια συνεχιζόμενη μελέτη.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Αρκετοί από τους τρέχοντες και σύντομα διαθέσιμους παράγοντες που καταπολεμούν τις υπολειπόμενες δυσλιπιδαιμίες θα απαιτήσουν μακροχρόνια συμμόρφωση, μια πρόκληση για τους ασθενείς και τους παρόχους, ειδικά τους πρώτους που συνήθως παραμένουν ασυμπτωματικά έως ότου εμφανιστεί μια κλινική εκδήλωση της ASCVD. Επί του παρόντος δίδεται προσοχή στην αναστολή των υπεύθυνων γονιδίων για τη δυσλιπιδαιμία. Οι Musunuru et al. έχουν αναπτύξει μια μονονουκλεοτιδική μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας του γονιδίου που κωδικοποιεί PCSK9. Η επεξεργασία του γονιδίου που κωδικοποιεί το ANGPTL3 χρησιμοποιώντας την τεχνολογία CRISPR σε ένα μοντέλο ποντικού οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας μείωσε την κυκλοφορία της LDL-C και των τριγλυκεριδίων κατά το ήμισυ. Ο απώτερος στόχος αυτών των γονιδιακών αλλαγών είναι η κατάργηση τhw δυσλιπιδαιμίαw με μία μόνο θεραπεία, δηλαδή «μία και τέλος».
Φυσικά, θα είναι κρίσιμο να διαπιστωθεί η ασφάλεια και η ειδικότητα αυτών των τεχνικών στους ανθρώπους. Η ASCVD παραμένει η πιο κοινή αιτία θανάτου στις βιομηχανικές χώρες και η δυσλιπιδαιμία παραμένει η πιο κοινή αιτία ASCVD. Παρά την ουσιαστική πρόοδο που κατέστη δυνατή από τη δυναμική μείωση της LDL-C,15 ο υπολειπόμενος δυσλιπιδαιμικός κίνδυνος παραμένει ουσιαστικός. Ωστόσο, πιστεύεται ότι τώρα βρισκόμαστε στο κατώφλι να ελέγξουμε και αυτόν τον κίνδυνο, κερδίζοντας έτσι μια άλλη σημαντική μάχη στον πόλεμο κατά του ASCVD.