Για αρκετά έτη οι ανταγωνιστές βιταμίνης Κ μονοπωλούσαν όσον αφορά τη πρόληψη των θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, οδηγώντας τόσο στην μείωση της συχνότητας εμφάνισης των θρομβοεμβολικών επεισοδίων όσο και στην μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. Βασικό μειονέκτημα των ανταγωνιστών βιταμίνης Κ είναι το γεγονός ότι η επίτευξη ικανοποιητικών επιπέδων ανταγωνιστών βιταμίνης Κ είναι δύσκολη λόγω του στενού θεραπευτικού εύρους που εμφανίζει η ανωτέρω κατηγορία. Αντίθετα, αυτό το μειονέκτημα δεν το εμφανίζουν τα NOAC’s , των οποίων η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν μελετηθεί σε ΄΄συνθήκες πραγματικού κόσμου΄΄.
Οι προοπτικές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές έχουν αποδείξει πως τα NOAC’s αποτελούν μια εναλλακτική-ασφαλής επιλογή συγκριτικά με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Συνολικά 4 μετααναλύσεις έχουν αποδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των NOAC’s συγκριτικά με τους ανταγωνιστές βιταμίνης Κ, χρησιμοποιώντας ΄΄ δεδομένα πραγματικού κόσμου΄΄. Παρόλο που υπάρχουν ισχυρά δεδομένα από τις προοπτικές τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των NOAC΄s, οι ανταγωνιστές βιταμίνες Κ χρησιμοποιούνται ευρέως λόγω του χαμηλού κόστους τους. Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης είναι να εκτιμηθεί το όφελος των NOAC’s , το οποίο βασίζεται στην αξιολόγηση των δεδομένων πραγματικού κόσμου, σε σύγκριση με τους ανταγωνιστές βιταμίνες Κ.
Στην μελέτη συμπεριλήφθησαν εξωτερικοί-μη νοσηλευόμενοι ασθενείς (οι οποίοι παρακολουθούνταν στα Εξωτερικά Ιατρεία της κλινικής όπου πραγματοποιείται η μελέτη, από τον Μάιο του 2007 εως και τον Δεκέμβριο του 2007) με επιβεβαιωμένη κολπική μαρμαρυγή( παροξυσμική, εμμένουσα, μόνιμη). Τα κριτήρια εισαγωγής των ασθενών στην μελέτη ήταν τα ακόλουθα: Ηλικία≥18 ετών με επιβεβαιωμένη διάγνωση κολπικής μαρμαρυγής, οι οποίοι ελάμβαναν σταθερά ασενοκουμαρόλη τους τελευταίους 6 μήνες. Στην εισαγωγή όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στην μελέτη εμφάνιζαν χρόνο προθρομβίνης εντός θεραπευτικών ορίων (όπως μετρήθηκε με την μέθοδο Rosendaal) προκειμένου να εξασφαλιστεί η ομοιογένεια μεταξύ των συμμετεχόντων στην μελέτη. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν τα ακόλουθα: Νοσηλεία στο Νοσοκομείο, οξύ στεφανιαίο σύμβαμα τους προηγούμενους 6 μήνες, ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νόσο της μιτροειδούς βαλβίδας σε έδαφος ρευματικού πυρετού ή ύπαρξη προσθετικής βαλβίδας στην θέση της μιτροειδούς. Κατά την εισαγωγή των ασθενών σημειώθηκε το ιατρικό ιστορικό κάθε ασθενούς, στο οποίο καταγράφηκαν τα εθνολογικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά τους. Ο θρομβοεμβολικός κίνδυνος υπολογίστηκε με την χρήση του CHA²DS²Vasc score και ο αιμορραγικός κίνδυνος υπολογίστηκε από το HAS-BLED score. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αντιπηκτική αγωγή με ασενοκουμαρόλη (τον πλέον χρησιμοποιούμενο ανταγωνιστή βιταμίνης Κ στην Ισπανία) και όλοι οι ασθενείς εμφάνιζαν INR εντός θεραπευτικών στόχων (INR=2-3) τους προηγούμενους 6 μήνες. Η παρακολούθηση των ασθενών ξεκίνησε από την 1η ημέρα της εισαγωγής τους στη μελέτη και όλοι οι ασθενείς συμμετείχαν μέχρι το πέρας της μελέτης. Κατά την διάρκεια της παραμονής τους στην μελέτη συλλέχθηκαν τα δεδομένα που καταγράφονται ακολούθως: Θρομβοεμβολικά επεισόδια (Ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια/Παροδικά ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια),η καρδιακή θνησιμότητα, η ολική θνησιμότητα, οι μείζονες αιμορραγίες, οι ενδοκρανιακές αιμορραγίες, και οι γαστρεντερικές αιμορραγίες. Σημειώνεται πως ως μείζονα αιμορραγικά συμβάματα ορίζονται εκείνα τα οποία πληρούν τα κριτήρια του ISTH-2005. Στην μελέτη υπολογίστηκε ο κίνδυνος για εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, μειζόνων αιμορραγιών, γαστρεντερικών αιμορραγιών, ενδοκράνιων αιμορραγιών και ολικής θνησιμότητας για όλα τα NOAC’s σε σύγκριση με την λήψη ασενοκουμαρόλης. Συγκεκριμένα υπολογίστηκε ο λόγος κινδύνου (Hazard Ratio-HR), ο απόλυτος κίνδυνος (absolute Risk Reduction-aRR) , ο σχετικός κίνδυνος (Relative Risk Reduction -RRR) και o αριθμός ασθενών που πρέπει να θεραπεύσουμε (number needed to treat- NNT)-για τα ανωτέρω καταληκτικά σημεία-στην μελέτη πραγματικού κόσμου και για τα NOAC΄s και συγκρίθηκαν με τις αντίστοιχες τιμές των προοπτικών τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών της νταμπιγκατράνης, της ριβαροξαμπάνης και της απιξαμπάνης. Επίσης εκτιμήθηκε η αδρή ποσοστιαία επίπτωση ανά 100 ανθρωποέτη τόσο για τους ασθενείς που έλαβαν NOAC’s όσο και για αυτούς που έλαβαν ασενοκουμαρόλη.
Στην μελέτη συμπεριλήφθησαν 1361 ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (μέση ηλικία: 76 έτη-48,7% άνδρες), 1116 (84%) έπασχαν από Αρτηριακή Υπέρταση, 267 (15,9%) εμφάνιζαν προηγούμενο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και 113 (8,3%) προηγούμενο επεισόδιο αιμορραγίας. Μετά από 6,5 έτη παρακολούθησης 130 ασθενείς (1,47%/έτος) εμφάνισαν ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο/παροδικό ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 78 ασθενείς (0,88%/έτος) εμφάνισαν ενδοκράνια αιμορραγία, 97 (1,18%/έτος) εμφάνισαν γαστρεντερική αιμορραγία και 250 (2,83%/έτος) εμφάνισαν μείζονα αιμορραγικά συμβάματα. Εκτιμήθηκε η συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου χρησιμοποιώντας NOAC΄s στην μελέτη πραγματικού χρόνου, οπότε και ανευρέθη μεγαλύτερη μείωση των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων από την χρήση νταμπιγκατράνης 150 mg (10,94% vs 1,47%, p=0,001). Και η νταμπιγκατράνη 110 mg μείωσε την συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου συγκριτικά με την ασενοκουμαρόλη στην μελέτη πραγματικού χρόνου, η αποτελεσματικότητα της οποίας ήταν μεγαλύτερη από την αντίστοιχη της νταμπιγκατράνης 110 mg στην μελέτη RE-LY(0,97% vs 1,55%/έτος, p=0,017). Συγκεκριμένα, μελετώντας τα δεδομένα πραγματικού χρόνου, η νταμπιγκατράνη 110 mg παρουσίασε σημαντικό κλινικό πλεονέκτημα στην πρόληψη εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων-κατά 135%-συγκριτικά με την λήψη ασενοκουμαρόλης. Όσον αφορά την συχνότητα της ολικής θνησιμότητας από την χρήση των NOAC’s σε συνθήκες πραγματικού χρόνου, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση από την χρήση της νταμπιγκατράνης 150 mg, νταμπιγκατράνης 110 mg και απιξαμπάνης συγκριτικά με την λήψη ασενοκουμαρόλης. Αντίθετα, η λήψη ριβαροξαμπάνης συνδέθηκε με τάση αύξησης της ολικής θνησιμότητας. Η απιξαμπάνη συνδέθηκε με σημαντική μείωση της ολικής θνησιμότητας, χρησιμοποιώντας τα δεδομένα πραγματικά κόσμου, οδηγώντας σε απόλυτο πλεονέκτημα μείωσης της ολικής θνησιμότητας κατά 143%(95% CI 139-147, NNT=37) συγκριτικά με την λήψη ασενοκουμαρόλης. Όσον αφορά την εμφάνιση μειζόνων αιμορραγιών, χρησιμοποιώντας τα δεδομένα πραγματικού κόσμου, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση από την χρήση της νταμπιγκατράνης 150 mg, νταμπιγκατράνης 110 mg και απιξαμπάνης, συγκριτικά με την λήψη ασενοκουμαρόλης. Συγκεκριμένα, η χρήση της απιξαμπάνης οδηγεί στην μεγαλύτερη μείωση των μειζόνων αιμορραγιών ,οδηγώντας σε απόλυτο πλεονέκτημα μείωσης αυτών κατά 136% (95%CI 130-142%, ΝΝΤ=101). Όσον αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης ενδοκράνιων αιμορραγιών, χρησιμοποιώντας τα δεδομένα πραγματικού χρόνου, παρατηρήθηκε η μεγαλύτερη μείωση της συχνότητας των ενδοκράνιων αιμορραγιών με την χρήση της νταμπιγκατράνης 150 mg, οδηγώντας σε απόλυτο πλεονέκτημα της μείωσης αυτών κατά 150%(95% CI 145-167%, ΝΝΤ=182). Όσον αφορά την συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών αιμορραγιών, χρησιμοποιώντας δεδομένα πραγματικού χρόνου, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των γαστρεντερικών αιμορραγιών από την χρήση της απιξαμπάνης, οδηγώντας σε απόλυτο πλεονέκτημα μείωσης αυτών από την χρήση της απιξαμπάνης κατά 137%(95%CI 128-147%, NNT=263), συγκριτικά με την λήψη της ασενοκουμαρόλης.
Σε συνθήκες πραγματικού χρόνου, η χρήση νταμπιγκατράνης 110 mg οδήγησε στην μεγαλύτερη μείωση της συχνότητας εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και η λήψη απιξαμπάνης οδήγησε στην μεγαλύτερη μείωση της συχνότητας της ολικής θνησιμότητας, των μειζόνων αιμορραγιών και των γαστρεντερικών αιμορραγιών συγκριτικά με την λήψη της ασενοκουμαρόλης. Στη συγκεκριμένη μελέτη, η χορήγηση νταμπιγκατράνης 110 mg οδήγησε σε μείωση της συχνότητας εμφάνισης των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 135% σε σύγκριση με την ασενοκουμαρόλη, ενώ όλα τα NOAC’s οδήγησαν σε μείωση της συχνότητας των ενδοκράνιων αιμορραγιών. Όσον αφορά τις μείζονες αιμορραγίες, μελετώντας τα δεδομένα πραγματικού χρόνου, τόσο η νταμπιγκατράνη όσο και η απιξαμπάνη οδήγησαν σε μείωση των μειζόνων αιμορραγιών, ενώ η ριβαροξαμπάνη οδήγησε σε τάση αύξησης των μειζόνων αιμορραγιών. Συγκεκριμένα, η απιξαμπάνη οδήγησε στην μείωση της συχνότητας των μειζόνων αιμορραγιών κατά 136% και κατά 137% την συχνότητα των γαστρεντερικών αιμορραγιών. Όσον αφορά την ολική θνησιμότητα, η συγκεκριμένη μελέτη έδειξε μείωση αυτής με την χρήση νταμπιγκατράνης και απιξαμπάνης συγκριτικά με την ασενοκουμαρόλη, για την οποία αξίζει να σημειωθεί πως οι ασθενείς που την έλαβαν, εμφάνιζαν INR εντός θεραπευτικού στόχου. Τα ανωτέρω ευρήματα βρίσκονται σε πλήρη συμφωνία με τις μελέτες παρατήρησης, όπου η χρήση νταμπιγκατράνης και απιξαμπάνης εμφανίζει ανωτερότητα ως προς την μείωση της ολικής θνησιμότητας, συγκριτικά με την χρήση ασενοκουμαρόλης. Αξίζει να σημειωθεί πως παρόλο που οι ασθενείς ελάμβαναν ασενοκουμαρόλη με τιμές εντός θεραπευτικού στόχου, το ποσοστό της ολικής θνησιμότητας ήταν μεγαλύτερο για την ομάδα ασθενών που έλαβε ασενοκουμαρόλης και αυτό εξηγείται ως εξής: Ο χρόνος παρακολούθησης ήταν μεγάλος (6,5 έτη, οι συμμετέχοντες εμφάνιζαν πολλές συννοσηρότητες και δεν υπήρχε επιπρόσθετη παρακολούθηση όπως αυτή των ασθενών που συμμετέχουν στις προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Παρόλο που τα NOAC’s εμφανίζουν τα ανωτέρω πλεονεκτήματα, στην καθημερινή κλινική πρακτική συνεχίζεται η χορήγηση ασενοκουμαρόλης λόγω του χαμηλού κόστους. Πρόσφατες μελέτες καταδεικνύουν το γεγονός ότι όσο υψηλότερη είναι η συμμόρφωση στην επίτευξη INR εντός θεραπευτικού στόχου τόσο πιο πολύ πλησιάζει η ασενοκουμαρόλη τα πλεονεκτήματα των ΝΟΑC΄s συγκριτικά με τους ασθενούς που βρίσκονται εκτός θεραπευτικών ορίων. Πρόσφατη μεταανάλυση έδειξε πως όσο μικρότερη είναι η διακύμανση του INR, τόσο μεγαλύτερη είναι η απώλεια της ανωτερότητας των NOAC’s, ενώ ο κίνδυνος των κλινικά σημαντικών αιμορραγιών είναι μικρότερος από την χρήση των NOAC΄s συγκριτικά με την ασενοκουμαρόλη.
Ωστόσο η μελέτη παρουσιάζει κάποιους περιορισμούς, οι οποίοι πρέπει να επισημανθούν. Πρώτον, οι ασθενείς έλαβαν ασενοκουμαρόλη, η οποία εμφανίζει μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής σε σχέση με την βαρφαρίνη (10 vs 36 ώρες), με αποτέλεσμα τα αποτελέσματα της μελέτης να μην είναι δυνατόν να γενικευθούν για όλα τα κουμαρινικά αντιπηκτικά. Δεύτερον, οι ασθενείς που συμμετείχαν στην μελέτη ήταν Ισπανοί (κυρίως Καυκάσιοι), οπότε τα αποτελέσματα δεν μπορούν να γενικευθούν για τον παγκόσμιο πληθυσμό. Τρίτον, όλες οι στατιστικές αναλύσεις παρουσιάστηκαν αναδρομικά, ενώ τα δεδομένα συλλέχθηκαν προοπτικά. Τέταρτον, στις μελέτες παρατήρησης δεν συμπεριλήφθηκε η εντοξαμπάνη, οπότε δεν είναι δυνατό να γενικευθούν τα αποτελέσματα και γι΄ αυτήν. Πέμπτον, δεν πραγματοποιήθηκε head to head σύγκριση μεταξύ των NOAC’s παρά μόνο μεταξύ των NOAC’s και της ασενοκουμαρόλης.
Αναλύοντας τα δεδομένα πραγματικού χρόνου, η νταμπιγκατράνη 110 mg προκαλεί της μεγαλύτερη μείωση της συχνότητα εμφάνισης των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και η απιξαμπάνη προκαλεί την μεγαλύτερη μείωση της ολικής θνησιμότητας, των μειζόνων αιμορραγιών και της γαστρεντερικής αιμορραγίας σε σύγκριση με την ασενοκουμαρόλη, ενώ το μεγαλύτερο κλινικό πλεονέκτημα συγκριτικά με όλα τα NOAC΄s, το εμφανίζει η απιξαμπάνη.
DOI: 10.1016/j.amjcard.2018.05.012