Home / NEWSLETTER / Έχει θέση η Μετφορμίνη στην θεραπευτική του Σακχαρώδη Διαβήτη Κύησης;

Έχει θέση η Μετφορμίνη στην θεραπευτική του Σακχαρώδη Διαβήτη Κύησης;

Βάσει των δεδομένων της διεθνούς βιβλιογραφίας εκτιμάται πως 1στις 7 εγκυμοσύνες διαγιγνώσκεται Σακχαρώδης Διαβήτης Κύησης (ΣΔΚ). Λαμβάνοντας υπ΄ όψιν το αυξημένο κόστος της ινσουλινοθεραπείας θεωρείται αναγκαία η χρήση αντιδιαβητικών δισκίων, όπως η μετφορμίνη.(Σημειώνεται πως αρκετοί επιστημονικοί οργανισμοί ασχολούμενοι με τον Σακχαρώδη Διαβήτη έχουν προτείνει την χρήση των αντιδιαβητικών δισκίων ως εναλλακτική επιλογή στην χρήση της ινσουλίνης). Πρόσφατες μελέτες που αφορούν τον ΣΔΚ δείχνουν αντικρουόμενα  αποτελέσματα με 2 από τις 3 μελέτες, στις οποίες συμμετείχαν παιδιά 4-9 ετών (των οποίων οι μητέρες εμφάνιζαν ΣΔΚ ή έπασχαν από Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών) να προτείνεται μακρά παρακολούθηση λόγω δυσμενών εκβάσεων από την χρήση της μετφορμίνης κατά την κύηση.

Σε μελέτες βραχείας παρακολούθησης υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν πως η μετφορμίνη εμφανίζει ασφάλεια και πλεονεκτήματα συγκριτικά με την χρήση ινσουλίνης ή γλυβουρίδης στην θεραπευτική του ΣΔΚ. Όσον αφορά την χρήση της στο 1ο τρίμηνο της κύησης έχει αποδειχτεί πως δεν εμφανίζει τερατογόνο δράση. Συγκεκριμένα, σε μεταανάλυση όπου συμμετείχαν γυναίκες με ΣΔΚ και οι ποίες τυχαιοποιήθηκαν είτε να λάβουν μετφορμίνη είτε ινσουλίνη ή γλυβουρίδη, στην ομάδα των γυναικών που έλαβαν μετφορμίνη παρατηρήθηκε χαμηλότερο σωματικό βάρος κατά την κύηση, μικρότερα ποσοστά εμφάνισης υπέρτασης κατά την κύηση, μικρότερο ποσοστό γέννησης παιδιών με μακροσωμία (βάρος γέννησης>4 kg), καθώς επίσης και μικρότερο ποσοστό νεογνικής υπογλυκαιμίας, συγκριτικά με την ομάδα γυναικών που έλαβαν ινσουλίνη ή γλυβουρίδη.

Ωστόσο στην μελέτη MiG -προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη- η μετφορμίνη εμφάνισε υψηλό ποσοστό αποτυχίας, αφού στο 46% των γυναικών που έλαβαν μετφορμίνη, απαιτήθηκε η προσθήκη ινσουλίνης. Αντίστοιχα, σε μια άλλη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, όπου συγκρίθηκε ή ινσουλίνη με την γλυβουρίδη, η γλυβουρίδη παρουσίασε αποτυχία 18%. Αναλύοντας κανείς τα δεδομένα από την χρήση της γλυβουρίδης, θα διαπιστώσει πως η γλυβουρίδη χορηγούνταν με λανθασμένο τρόπο (δηλαδή την ώρα του γεύματος ή πριν τον ύπνο και όχι 30 λεπτά-1 ώρα πριν το γεύμα, με αποτέλεσμα να εμφανίζεται υπογλυκαιμία 3-4 ώρες μετά το γεύμα, μεταγευματική υπεργλυκαιμία 1 ώρα μετά ή νυχτερινή υπογλυκαιμία. Αξίζει να σημειωθεί πως σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη όπου η γλυβουρίδη συγκρίνεται με την ινσουλίνη, στην ομάδα που έλαβαν γλυβουρίδη επετεύχθη καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με συνοδό ευελιξία ως προς την τιτλοποίηση της δόσης συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ινσουλίνη, ωστόσο οι γυναίκες που έλαβαν γλυβουρίδη  εμφάνισαν υψηλότερα ποσοστά νεογνικής υπογλυκαιμίας. Πρέπει να σημειωθεί πως η γλυβουρίδη διαπερνά τον πλακούντα σε μικρότερο βαθμό συγκριτικά με την μετφορμίνη, αλλά αν οι συγκεντρώσεις είναι επαρκείς, η γλυβουρίδη επάγει την αυξημένη δραστηριότητα του β-κυττάρου, προκαλώντας εμβρυική υπερινσουλιναιμία. Οι συνήθεις δόσεις της μετφορμίνης και της γλυβουρίδης είναι 1 gr x2 και 5 mg 1×2 αντίστοιχα, ωστόσο οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα των εγκύων είναι 80% και 50% αντίστοιχα στις μη εγκυμονούσες εξαιτίας την αυξημένης νεφρικής κάθαρσης.

Από πρόσφατες μετααναλύσεις της Cochrane οι ερευνητές καταλήγουν ότι η ινσουλίνη δεν εμφανίζει πλεονεκτήματα όταν συγκρίνεται είτε με την μετφορμίνη είτε με την γλυβουρίδη. Παραδείγματος χάρη, η μετφορμίνη δεν μειώνει την μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία, μια κατάσταση, η οποία συσχετίζεται με την πλακουντιακή ανεπάρκεια, την αρτηριακή υπέρταση, την προεκλαμψία και την καθυστέρηση της ανάπτυξης. Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει μια πρόσφατη μελέτη, από την οποία προέκυψε πως η μετφορμίνη εμποδίζει την ανάπτυξη προεκλαμψίας καθώς βελτιώνει την αγγειογένεση. Πρόσφατα ανακοινώθηκε και μια μεταανάλυση 5 τυχαιοποιημένων μελετών όπου χρησιμοποιήθηκε μετφορμίνη σε εγκυμονούσες με παχυσαρκία ή Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών: Στην ανωτέρω μεταανάλυση, η μετφορμίνη μείωσε το σωματικό βάρος των γυναικών κατά την κύηση, αλλά απέτυχε στην πρόληψη εμφάνιση ΣΔΚ, στην εμφάνισης μακροσωμίας νεογνού, πρόωρου τοκετού, στην ανάγκη πραγματοποίησης καισαρικής τομής και στην εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης.

Η μεγαλύτερη προοπτική τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, όπου έχει χρησιμοποιηθεί μετφορμίνη στην κύηση είναι η μελέτη MiG, όπου 750 γυναίκες με ΣΔΚ τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε μετφορμίνη είτε ινσουλίνη κατά την διάρκεια της κύησης. Τα καταληκτικά σημεία που εξετάστηκαν, ελέγχθηκαν σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και 7-9 ετών. Στην ηλικία των 2 ετών (42% του συνόλου που εξετάστηκαν) παρατηρήθηκε υψηλότερη συγκέντρωση υποδόριου λίπους, αλλά δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο συνολικό λίπος. Ωστόσο δεν μετρήθηκε το σπλαγχνικό και δεν υπήρχαν διαφορές στα αποτελέσματα που αφορούσαν νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Όταν εξετάστηκαν τα παιδιά στην ηλικία 7-9 ετών (όπου ο αριθμός των συμμετεχόντων αφορούσε στο 28%), υπήρχαν διαφορές αναλόγως με την γεωγραφική περιοχή. Έτσι, τα νεογνά που γεννήθηκαν στην Αδελαΐδα και είχαν εκτεθεί στην μετφορμίνη, εμφάνιζαν υψηλότερα ποσοστά μακροσωμίας συγκριτικά με αυτά που εκτέθηκαν στην ινσουλίνη και οι μητέρες τους εμφάνιζαν υψηλότερες τιμές γλυκόζης νηστείας συγκριτικά με αυτά που έλαβαν ινσουλίνη, ωστόσο δεν υπήρξαν διαφορές ως προς το σωματικό βάρος ανάμεσα στις 2 ομάδες. Αντίθετα, τα παιδιά που γεννήθηκαν στο Όκλαντ, δεν εμφάνιζαν διαφορές ως προς το βάρος γέννησης.

Μια πρόσφατη μελέτη κοόρτης από την Ν. Ζηλανδία, στην οποία συμμετείχαν 3928 έγκυες με ΣΔΚ (1996 έλαβαν μετφορμίνη και 1932 ινσουλίνη), δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην αναλόγια βάρους/ύψος. Επίσης δεν υπήρξαν νευροαναπτυξιακές διαταραχές, όταν έγινε αντιστοίχηση ως προς την ηλικία, καταγωγή, κοινωνικοοικονομικό status,Δείκτη Μάζας Σώματος, κάπνισμα, ιστορικό ΣΔΚ, χρόνο διάγνωσης ΣΔΚ και θεραπεία. Η ανωτέρω μελέτη κοόρτης εμφάνιζε και κάποιους περιορισμούς: Το 20% των μητέρων ελάμβαναν τόσο μετφορμίνη όσο και ινσουλίνη, υπήρξε απώλεια δεδομένων για την ανάπτυξη στο 20% του πληθυσμού και των νευροαναπτυξιακών διαταραχών στο 50%. Δεν υπήρχαν πληροφορίες για τον γλυκαιμικό έλεγχο, την δοσολογία και την απόφαση να χρησιμοποιηθεί μετφορμίνη vs ινσουλίνη.

Εκτός από την εγκυμοσύνη, η μετφορμίνη χρησιμοποιείται λόγω των αντικαρκινικών επιδράσεων, συμβάλλοντας στην καταστολή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Σημειώνεται πως η μετφορμίνη μεταφέρεται μέσω ειδικών μεταφορέων εντός της μιτοχονδριακής μεμβράνης τόσο στο έμβρυο όσο και στον πλακούντα, με αποτέλεσμα τα επίπεδα της μετφορμίνης στο έμβρυο να είναι παρόμοια με αυτά στο πλάσμα των μητέρων τους. Κατά την διάρκεια της κύησης στα πρώιμα στάδια, το έμβρυο έχει ανώριμα μιτοχόνδρια, με αποτέλεσμα χαμηλά επίπεδα των ανωτέρω ειδικών μεταφορέων, μια κατάσταση, η οποία καθιστά την μετφορμίνη πιθανώς ασφαλή στο 1ο τρίμηνο της κύησης. Αντιθέτως, στο 2ο και στο 3ο τρίμηνο της κύησης, το έμβρυο και ο πλακούντας εκφράζουν μεταφορείς μετφορμίνης και παρουσιάζουν αυξημένη δραστηριότητα της μιτοχονδριακής τους λειτουργίας.

Η μετφορμίνη επάγει την δράση της AMP κινάσης και αναστέλλει το μονοπάτι mTOR, οδηγώντας σε αύξηση του πηλίκου ΑΜP/ATP με αποτέλεσμα την καταστολή της πρωτεινοσύνθεσης και της απόπτωσης του κυττάρου. Θεωρητικά η μετφορμίνη εμφανίζει αντιαναπτυξιακές δράσεις στο β-κύτταρο, επάγει την γλυκόλυση και την οξειδωτική φωσφορυλίωση και έχει επίδραση στην ακετυλίωση των ιστονών, έχοντας ως αποτέλεσμα επιγενετικές τροποποιήσεις. Επίσης, η μετφορμίνη τροποποιεί το εντερικό μικρόβιωμα, αυξάνοντας τα επίπεδα σεροτονίνης, αυξάνοντας τα επίπεδα γαλακτικού στο ήπαρ και του GLP-1, ενώ επάγει την αύξηση της ευαισθησίας των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη. Η μετφορμίνη, μέσω αναστολής της δραστηριότητας των μιτοχονδρίων, οδηγεί σε σχετικό περιορισμό στην πρόσληψη της τροφής, ο οποίος οδηγεί σε ανεπιθύμητες επιδράσεις στην ανάπτυξη και στη διαφοροποίηση τόσο του πλακούντα όσο και του εμβρύου. Η ανωτέρω κατάσταση έχει συνδεθεί βιβλιογραφικά με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας στο μέλλον.

Τέλος, σημειώνεται πως ο ΣΔΚ αφορά μια νοσολογική οντότητα, η οποί χαρακτηρίζεται από μεγάλη ετερογένεια αντίστασης των περιφερικών ιστών και παραμένει ακόμα ασαφές αν η χρήση της μετφορμίνης και της γλυβουρίδης (είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό) εμφανίζει ευεργετική δράση όσον αφορά την γλυκαιμική ρύθμιση. Ωστόσο στην κύηση δεν θα πρέπει να παραβλέπονται και οι βιολογικοί παράμετροι που αφορούν τόσο το έμβρυο όσο και το νεογνό.

 

https://doi.org/10.2337/dci18-0055

Top