Η inclisiran (ALN-PCSsc) είναι ένας μακράς δράσης νέας γενιάς αναστολέας PCSK9, ο οποίος δρα σε γενετικό επίπεδο (RNAi) αναστέλλοντας τη κυτταρική σύνθεση της της πρωτεΐνης proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), η οποία συμμετέχει στον καταβολισμό του υποδοχέα των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL υποδοχέα).
Στην παρούσα μελέτη που ήταν μελέτη φάσης 1, συμπεριλήφθησαν υγιείς εθελοντές με επίπεδα LDL τουλάχιστον 100mg/dL, σε αναλογία 3:1 για να λάβουν υποδόρια χορήγηση inclisiran ή εικονικού φαρμάκου είτε με τη μορφή μίας αυξανόμενης δόσης είτε με τη μορφή πολλαπλών δόσεων, με ή χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση στατίνης). Συγκεκριμένα, στην περίπτωση της μίας δόσης, υπήρξαν 6 ομάδες κοορτής (με τέσσερις συμμετέχοντες η καθεμία). Στους συμμετέχοντες χορηγήθηκε υποδορίως είτε inclisiran σε δόση των 25, 100, 300, 500, ή 800 mg (δύο ομάδες κοορτής υπήρξαν για τη δόση των 800 mg) είτε εικονικό φάρμακο.
Στην περίπτωση των πολλαπλών ενέσεων οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε έξι ομάδες κοορτής (από 4 έως 8 συμμετέχοντες η καθεμία) είτε να λάβουν inclisiran είτε εικονικό φάρμακο. Μία ομάδα έλαβε 125mg μία φορά εβδομαδιαίως για 4 εβδομάδες, μία ομάδα έλαβε 250 mg μία κάθε 2 εβδομάδες για 4 εβδομάδες, δύο ομάδες (εκ των οποίων η μία έλαβε στατινοθεραπεία) έλαβαν 300mg μία κάθε μήνα για 2 μήνες και δύο ομάδες (εκ των οποίων η μία έλαβε στατινοθεραπεία) έλαβαν 500mg μία κάθε μήνα για 2 μήνες. Οι συμμετέχοντες δεν γνώριζαν εάν ελάμβαναν φαρμακευτική αγωγή ή εικονικό φάρμακο και κανένας συμμετέχοντας δεν άνηκε σε περισσότερες από μία ομάδες. Η ασφάλεια, οι παρενέργειες και οι φαρμακοδυναμικές παράμετροι (επίπεδα PCSK9, LDL-χοληστερόλη και άλλες λιπιδιολογικές παράμετροι) αξιολογήθηκαν.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν ο βήχας, μυοσκελετικό άλγος, ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, οσφυαλγία και διάρροια. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριας βαρύτητας. Δεν διαπιστώθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής συνεπεία αυτών. Παρατηρήθηκε μία αύξηση των επιπέδων της γ-GT η οποία αποδόθηκε από τον ερευνητή στα πλαίσια λήψης στατίνης. Στην περίπτωση της μίας χορηγούμενης δόσης inclisiran 300mg ή περισσότερο διαπιστώθηκε μείωση των επιπέδων της PCSK9 (έως και 74.5% από την αρχή έως την 84η μέρα) και στην περίπτωση των 100mg ή περισσότερο διαπιστώθηκε μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης (έως και 50.6% από την έναρξη της μελέτης). Η μείωση των επιπέδων της PCSK9 και της LDL χοληστερόλης διατηρήθηκε 180 ημέρες για δόσεις των 300mg ή και περισσότερο. Σε όλα τα σχήματα των πολλαπλών δόσεων τα επίπεδα της PCSK9 της και της LDL χοληστερόλης μειώθηκαν (έως 83,8% και 59,7% από την αρχή την μελέτης έως την 84η μέρα, αντίστοιχα)
Συμπερασματικά, στη συγκεκριμένη μελέτη φάσης 1, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες της inclisiran . Δόσεις 300mg ή και περισσότερο (σε μία ή πολλαπλές δόσεις) μείωσαν σημαντικά τα επίπεδα της PCSK9 και της LDL χοληστερόλης για τουλάχιστον 6 μήνες.
Σχόλιο: Φαίνεται ότι στον ορίζοντα αντιμετώπισης δυσλιπιδαιμίας μέσω και αναστολής της πρωτείνης PCSK9, εκτός από τα κυκλοφορούντα ήδη μονοκλονικά αντισώματα (alirocumab, evolocumab) πιθανόν στο μέλλον να έχουμε νέας γενιάς αναστολείς RNA δράσης. Τα αποτελέσματα φάσης 1 της μελέτης αυτής είναι ενθαρρυντικά.
N Engl J Med 2017;376:41-51.